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為提升臨床惡性良性腫瘤醫師的專業技能和科研能力，助力大陸臨床惡性良性腫瘤學領域的蓬勃發展，并進一步推動中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）診療指南的完善和應用，備受矚目的2024年CSCO指南大會于濟南順利召開。在胃腸間質瘤專場中，北京大學惡性良性腫瘤醫院李健教授就2024胃腸間質瘤（GIST）診療指南的更新進行詳細解讀。
病理診斷
01
病理檢測基本原則
Ⅰ級推薦中，去除SDHB中"标注（胃）"的推薦。
02
免疫組織化學檢測
去除SDHA（非胃）的Ⅱ級推薦，井修訂注釋。
NTRK3重排在GIST中發生率很低，推薦檢測抗體為clone EPR17341。增加一篇參考文獻。
一項攜帶神經營養酪氨酸受體激酶（NTRK）融合基因GIST的臨床病理學、免疫表型和分子研究結果顯示，在46例WT GIST 中，發現2例 ETV6-NTRK3 融合的 GIST，隻有1例的Pan-TRK表達呈陽性。而在6例Pan-TRK表達陽性的GIST中，隻有1例攜帶NTRK融合。與熒光原位雜交 （FISH）和免疫組化（IHC）相比，二代測序（NGS）是篩選WT GIST(包括NTRK重排)的首選方法。結合研究及文獻綜述進行臨床和病理學分析顯示，發生NTRK重排的GIST更少發生在胃中，到目前為止，NTRK3融合在 GIST中比 NTRK1融合更常見。
03
分子檢測内容-修訂注釋
檢測基因突變包括KIT、PDGFRA、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、BRAF、NF1、KRAS和PIK3CA；檢測基因重排包括FGFR1、NTRK3和BRAF。其中SDH亞機關和NF1多為胚系變異，Carney三聯征涉及SDHC表觀突變(啟動子甲基化)，其他基因檢測體系變異。
NTRK3和BRAF基因重排可采用FISH檢測，或加做FISH用以驗證NGS檢測結果。
影像診斷-修訂注釋
注釋b：MRI作為CT增強掃描禁忌或懷疑肝轉移時進一步檢查的手段。直腸GIST推薦MRI作為首選檢查方法。多平面掃描至少包括軸位、冠狀位和矢狀位。
注釋f：GIST治療後體積縮小不明顯或以壞死、囊變為主要征象者，建議參考Choi标準(見7.6)。目前證據表明Choi标準僅适于伊馬替尼一線治療患者，在舒尼替尼二線治療的應用尚存争議;多中心研究表明聯合CT征象能夠提高預測效能。
CT征象結合RECIST 1.1标準評估舒尼替尼治療胃腸間質瘤的療效研究結果顯示：RECIST 1.1标準在預測疾病進展方面的表現優于Choi标準。多變量分析顯示，強化範圍增大/強化程度增加、惡性良性腫瘤血管增粗和RECIST PD是獨立預測因素。制定了改良 RECIST(mRECIST)标準，顯示訓練隊列和外部驗證隊列的AUC顯著高于RECIST 1.1标準。評分=(3.10×RECIST PD)+(2.57×惡性良性腫瘤血管增粗)+(2.42×強化範圍增大/強化程度)-2.28。總體而言，mRECIST 标準将 CT 特征與 RECIST 1.1 标準相結合，在接受舒尼替尼治療的 GIST 患者早期進展預測方面表現出優異的性能。
胃腸間質瘤外科治療-延續既往推薦
注釋:
a.對于術後肉眼無殘留，僅病理鏡下切緣陽性的患者，通常并無再次手術切除的指征；
b.手術切除後，根據危險度分級進行輔助治療，具體見輔助治療部分；
c.GIST很少發生淋巴結轉移，一般情況下不必行正常清掃。SDH缺陷型GIST或可見淋巴結轉移，如術中發現淋巴結病理性腫大的情況，須考慮有SDH缺陷型GIST的可能，應切除病變淋巴結；
d.惡性良性腫瘤破裂及出血的原因包括術前發生的自發性惡性良性腫瘤破裂出血以及術中觸摸惡性良性腫瘤不當造成的破裂出血。惡性良性腫瘤破裂可顯著影響患者預後。是以，術中探查需細心、輕柔，注意保護惡性良性腫瘤完整。
藥物治療
01
轉移性胃腸間質瘤一線治療
增加NTRK融合GIST中，恩曲替尼的Ⅲ級推薦，并更新參考文獻。
一項恩曲替尼治療惡性良性腫瘤相關适應症的單臂試驗的患者療效比較研究顯示：在38例既往治療期間疾病進展的患者中，恩曲替尼組的客觀緩解率（ORR）為60.5%，最近一次既往治療組的ORR為15.8%。恩曲替尼的中位無進展生存期（PFS）超過最近既往治療的中位至停藥時間。研究證明恩曲替尼在罕見的異質性成人人群中的相對有效性。2022年7月，恩曲替尼在大陸獲批，用于治療12歲及以上NTRK融合陽性實體瘤，以及2024年2月，獲批用于治療1月齡以上NTRK融合兒童實體瘤患者。
02
轉移性胃腸間質瘤二線治療
延續瑞派替尼I級推薦(原發KIT外顯子11突變)，更新參考文獻。
一項随機、開放标簽的 III 期試驗（INTRIGUE），旨在進行瑞派替尼與舒尼替尼治療伊馬替尼治療後晚期胃腸道間質瘤患者的比較。研究結果證明，在原發KIT外顯子11突變人群中，瑞派替尼組的中位PFS對比舒尼替尼組延長1.3個月，且瑞派替尼組ORR 較高，總體耐受性良好。最終分析顯示中位OS延長2.7個月。安全性方面：瑞派替尼組相較舒尼替尼組3/4級TEAES及3/4級藥物相關TEAES更低。
在大陸進行的一項Ⅱ期、多中心、随機、開放标簽研究，旨在評估瑞普替尼與舒尼替尼作為二線治療方案，在伊馬替尼治療進展或不耐受的中國GIST患者中的療效和安全性。結果表明，在原發KIT11突變人群中，瑞派替尼組的mPFS優于舒尼替尼組，瑞派替尼可将疾病進展或死亡風險降低54%，且獨立放射學審查（IRR）及研究者評估的瑞派替尼的mPFS長于舒尼替尼，并且瑞普替尼組的ORR較高。安全性上，與舒尼替尼相比，接受瑞普替尼治療的患者發生3/4級治療相關不良事件更少。證明瑞普替尼在中國GIST患者中作為二線治療顯示出與舒尼替尼相似的療效和良好的安全性。
03
基因突變與藥物治療效果相關性
增加“瑞戈非尼與阿伐替尼對KIT繼發外顯子17突變具有較好的抑制效果”描述。
一項Ⅰ期NAVIGATOR和Ⅰ/Ⅱ期CS3007-101研究的事後分析，納入160例接受阿伐替尼治療的K17突變患者，旨在探索阿伐替尼在非PDGFRA突變胃腸道間質瘤患者中的療效。結果顯示，KIT ALpos ABPneg：組的未校正和IPWBL校正的中位PFS均顯著高于其他KIT突變組。證明阿伐替尼對KIT 繼發外顯子17 突變具有較好的抑制效果。
增加SDH缺陷型GIST的描述章節
01
SDH缺陷型胃腸間質瘤
琥珀酸脫氫酶（SDH）缺陷型GIST是野生型胃腸間質瘤中最常見的類型，因其獨特的生物學行為與不同的治療政策而逐漸受到越來越多的重視。SDH缺陷型GIST主要發生在兒童和年輕人，女性居多，病竈幾乎均原發于胃，極少數原發于小腸或其他部位，可合并淋巴結轉移，惡性良性腫瘤呈惰性發展特征。免疫組化可發現SDHB表達缺失，基因檢測均無KIT/PDGFRA突變，部分患者可檢測到SDH突變。
完整切除手術依舊是局限性SDH缺陷型GIST的主要治療方法，建議術中進行區域淋巴結清掃，完整切除術後，不推薦伊馬替尼輔助治療；複發轉移性SDH缺陷型GIST，目前尚缺乏精準的靶向藥物治療推薦，抗血管生成藥物對控制或延緩惡性良性腫瘤的進一步發展有一定作用；減瘤手術、射頻消融、介入栓塞治療可在多學科評估的基礎上，謹慎用于部分病情适合的SDH缺陷型GIST。
從2008年開始，美國國立衛生研究院進行一項觀察性研究，招募116例已知WT GIST患者(無 KIT或 PDGFRA 突變)患者，95例有可用病理組織，分别進行SDHB免疫組化，SDHX基因突變篩查，SDHC甲基化檢查，還同時進行SDH胚系突變的篩查。結果顯示，在 SDH 突變惡性良性腫瘤患者中，62%為女性，中位年齡為23歲，約30%出現轉移。SDHC-表觀突變種瘤主要累及年輕女性，約40%表現為轉移，SDH缺陷性惡性良性腫瘤僅發生在胃中，并且具有惰性病程。
一項探究KIT/PDGFRA野生型胃腸道間質瘤的分子和臨床病理特征的研究顯示，在35例野生型 GIST 中，靶向 NGS 分析檢測到NF1、SDH或 BRAP突變,有12例SDH-GIST，其中4例有SDHA突變，4例有SDHB突變，4例SDHB陰性染色。SDH-GIST主要見于胃，表現出上皮樣細胞和多種特征，而SDH-GIST 患者的OS似乎分别優于BRAF-GIST或NF1-GIST。總之，SDH-GIST好發于年輕患者，胃中呈多竈性，臨床惰性。
由西班牙、法國和意大利15個三級肉瘤中心開展的Ⅲ期臨床研究(REGISTRI)，旨在探索瑞戈非尼在晚期KP-wt GIST患者中的一線治療應用。研究共納入15例惠者，中位随訪時間為42個月，根據RECIST标準的中心評估，中位PFS為11個月，Choi标準評估為14.9個月，中位OS尚未達到;根據Choi标準，除PFS以外，未發現SDH缺陷GIST與臨床結果之間存在顯著相關性。亞組分析結果顯示，SDH缺陷型GIST的PFS更長，證明瑞戈非尼在一線治療野生型(尤其SDH缺陷型)GIST具有一定的臨床獲益。
編輯：Yayoi
審校：Ryland
排版：Ryland
執行：Squid
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