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達拉非尼+曲美替尼三線治療肺腺癌乳轉移快速起效，5年肺癌患者再續7個月PFS
近年來非小細胞肺癌（NSCLC）的相關臨床研究飛速發展，在靶向治療方面，從大家熟悉的EGFR、ALK、ROS1、RET等靶點到較新的BRAF V600這類罕見及難治性的肺癌靶點的探索和藥物的研發持續推進，NSCLC的診療逐漸步入精準化、規範化時代。
BRAF作為一種較為罕見的NSCLC驅動基因，常見于肺腺癌患者，BRAF突變率約為2%~4%[1]，以V600E突變最為常見，占到了50%左右[2]。過去BRAF突變的NSCLC沒有對應的靶向藥，臨床上主要采取化療，然而療效并不理想，患者的生存期很少超過1年，生存預後極其不樂觀。如今，随着達拉非尼+曲美替尼（簡稱D+T）陸續在國外和國内獲批上市，用于BRAF V600陽性NSCLC的治療，正式宣告“精準治療”的理念來到了這一細分亞型領域，D+T聯合治療的方案，相較傳統的化療可以顯著延長患者的無進展生存期（PFS），在臨床上展現了驚豔的療效，這對于患者來說是一個福音。
本期“少靶實戰荟”将分享一例IV 期BRAF V600陽性的右肺腺癌患者的診療經過，該患者就診前已經确診肺腺癌5年餘，經過先前的一、二線治療，已經分别取得20、39個月的PFS獲益，本次因疾病進展（PD），合并多處轉移，患者一般狀況較差（ECOG評分=2分），三線化療不耐受，換用D+T治療後，影像學和惡性良性腫瘤标志物名額大有起色，患者自我感覺良好，病情全面好轉，再獲7個月無進展生存期（PFS）。該病例由中國醫科大學附屬第一醫院王碩教授提供，同時邀請中國醫科大學附屬第一醫院金波教授進行點評。
病例簡介
➤ 基本情況
基本資訊：女，61歲
初診時間：2021年6月
初診主訴：胸悶、咳嗽、咳痰1個月，伴右乳鈍痛、紅斑
現病史： 患者因“1個月前無明顯誘因出現胸悶、咳嗽、咳白色泡沫痰，自覺右乳紅腫疼痛”就診。
- 确診經過：2016年3月，患者因陣發性幹咳伴憋喘，外院檢查顯示胸腔積液。2016年4月外院行胸腔穿刺引流引出5000ml黃色胸腔積液，細胞學提示“肺腺癌”，2016年4月29日行胸膜穿刺病理示“轉移性肺腺癌”，免疫組化：CK5/6（-），CK7（+），Napsin-A（+），P63（-），CK（+），Vimentin（-），WT1（-），PAX8（-），TTF-1（+），CD56（-），Ki-67（約5%+），基因檢測EGFR第18、19、20、21外顯子均未發現異常。
- 一線治療：2016年5月25日，患者開始行吉西他濱+鉑類藥（GP方案）化療6周期，評效：疾病穩定（SD）。2016年11月24日，患者開始行單藥吉西他濱（G）維持化療7周期，末次化療時間為2017年5月。2018年2月1日，患者發現右肺尖包裹性積液，引流積液行細胞學檢查發現可疑惡性細胞，考慮疾病複發。本階段無進展生存期（PFS）為20個月。
- 二線治療：2018年2月，患者開始行培美曲塞+鉑類藥（PP方案）化療5周期，2、4周期化療後評效：部分緩解（PR），後單藥培美曲塞維持化療10周期，評效：維持PR，末次化療時間為2019年3月20日，至就診前1個月，本階段PFS已持續39個月。
既往史：高血壓13年，服厄貝沙坦控制良好、糖尿病13年，血糖控制在10mmol/L左右
個人史： 否認吸煙、飲酒史
家族史：父親肺癌，已故
➤ 相關檢查
- 症狀與查體：患者呼吸困難明顯，活動後加重，頻繁咳嗽，乳腺腫物腫脹疼痛，雙下肢及右側上肢腫脹，右乳表面及右腋下周圍皮膚出現不規則紅斑改變
- 雙乳超聲提示：右乳腺實質占位性病變不除外，不除外乳頭受侵，伴皮膚及皮下脂肪層水腫樣改變（BIRADS4B-4C類），結合磁共振檢查右腋窩淋巴結腫大（4級），雙乳腺重度增生
圖1. 雙乳超聲
- 2021年5月28日，右乳及右側腋窩淋巴結穿刺病理示：
（A右乳腺）：腺癌，免疫組化結果提示肺腺癌轉移可能性大
免疫組化：MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+）
（B右腋窩淋巴結）：淋巴結轉移癌，免疫組化結果提示肺腺癌轉移可能性大
免疫組化：Calponin（-），ER（-），C-erbB-2（1+），CK5/6（-），E-cadherin（+），Ki-67（30%），P120（+），PR（-），P63（-），GATA-3（-），Napsin-A（+），TTF-1（+），SPB（+）
- （乳腺穿刺）基因檢測：BRAF V600E突變，PD-L1（TPS=20%）
圖2. 乳腺穿刺病理（左）、基因檢測報告（右）
- 肺部CT：右肺下葉團片影，雙肺多發間質性發炎改變，癌性淋巴管炎不除外；雙肺及右側胸膜多發轉移結節，右側胸腔積液，心包積液，縱隔淋巴結增大 ；右乳團片影，右腋窩淋巴結腫大
圖3. 肺部CT
臨床診斷：1. 右肺腺癌，IV 期，伴雙肺、右側胸膜、右乳腺、右腋窩淋巴結轉移（BRAF V600E陽性，ECOG評分=2分）2. 心包、胸腔積液 3. 高血壓 4.糖尿病 5.低氧血症
治療經過
■ 1. 第一階段：化療1周期，耐受差棄療
2021年7月8日，患者因經濟原因拒絕靶向治療，要求進行化療。考慮患者既往使用培美曲塞有效，綜合考慮患者目前體能狀态，于是行培美曲塞單藥化療1周期，化療後患者自覺胸悶、氣促較前加重。檢查發現胸腔積液及心包積液，行胸腔穿刺置管引流800ml胸腔積液及抗炎對症治療後，氣短症狀有所好轉，心包積液未處理。
2021年7月30日，患者複查肺部CT顯示，經過1周期化療後，病竈穩定，但胸腔積液及心包積液較前增多，且患者現一般狀态較差，對化療耐受性差，再次向患者推薦靶向治療，患者同意使用。
■ 2.第二階段：挑戰D+T雙靶治療全面起效，再獲7月餘PFS
2021年8月2日，患者開始使用達拉非尼+曲美替尼雙靶治療，2周後，患者氣短和下肢水腫症狀較前好轉，1個月後，影像學提示患者肺内轉移結節較前減少，腋窩淋巴結及乳腺轉移病竈縮小，右乳表面及右腋下周圍皮膚的不規則紅斑改變，顔色及範圍較前減輕，疼痛緩解。患者用藥期間也複查了惡性良性腫瘤标志物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原153（CA153）和糖類抗原199（CA199），全部名額都有所下降，其中前3項名額已降至正常值。患者靶向治療至2022年3月，PFS時間7個月餘，服藥初期出現發熱，對症處理後好轉，繼續服藥，無其他明顯不良反應，最好療效達到部分緩解。
圖4. 雙靶治療前和1、6個月後的胸部CT變化圖（從上往下）
表1. 惡性良性腫瘤标志物名額變化表（左上：CEA、左下：CA125、右上：CA199、右下：CA153）
專家點評
■ 金波教授：D+T方案集療效、安全、可及性多項優勢于一身，是BRAF V600突變NSCLC患者的優選方案
肺腺癌是肺癌的常見類型，易發生複發或遠處轉移，常見轉移部位依次為骨、肺、腦、腎上腺、肝和淋巴結[3]。肋骨轉移亦比較常見，而轉移至乳腺者臨床較罕見，屬于晚期表現，僅占原發性癌轉移的0.5%～2%[4]。乳腺轉移性惡性良性腫瘤的患者總體來說預後很差，中位生存時間（OS）隻有10-15個月，最短者不足1個月[5-6]。肺癌乳腺轉移通常為癌細胞直接侵入肺靜脈，然後通過血行轉移至乳腺組織，形成乳腺内轉移竈，其治療政策主要采取針對原發惡性良性腫瘤（肺癌）的抗惡性良性腫瘤治療，需要根據患者的驅動基因狀态、病理類型、體質等多種因素進行綜合考慮，進行全身性綜合治療，與原發性乳腺癌的治療截然不同[7] ，是以鑒别診斷非常重要。
臨床上通過乳腺Ｘ線、超聲及CT檢查鑒别肺腺癌乳腺轉移和原發性乳腺癌非常困難，是以免疫組化在兩者的鑒别診斷中起着至關重要的作用，例如TTF1和 NapsinA是肺腺癌強有力的生物學标志物，而GATA3是原發性乳腺癌敏感性較高的标志物[8] ｡對于乳腺病竈是否是轉移性的鑒别，并無單一标志物具有100%敏感性和特異性，是以需聯合利用一組抗體同時檢測并結合臨床病理特征綜合分析｡本案例中的這位患者，入院時就以胸悶、咳嗽、咳白色泡沫痰，右乳鈍痛，表面可見紅色斑塊為首發症狀，鑒于其有過肺癌病史，加上進一步的病理等檢查綜合判斷，也确定了其乳腺病竈為轉移竈，又完善了基因檢測提示BRAF V600E突變。
既往臨床研究資料表明，BRAF V600E突變患者單靶治療的療效有限，D+T雙靶治療模式可以取得更好的療效。BRAF基因編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與表皮生長因子受體（EGFR）下遊RAS-RAF-MAPK信号通路的活化，參與細胞生長、分化和凋亡等一系列生物學活動。絲裂原活化蛋白激酶通路（MAPKs）異常的激活，将導緻細胞增殖及分化的失控，而BRAF基因的突變可持續活化此通路，被認為是引起惡性良性腫瘤的關鍵因素[9-10]｡達拉非尼是一種選擇性BRAF激酶活性抑制劑，曲美替尼是一種可逆的、高選擇性MEK1和MEK2激酶活性的變構抑制劑，兩者聯合應用可以同時抑制BRAF和MEK兩個靶點，從上下遊同時阻斷BRAF和MEK，全面抑制劑MAPK上下通路形成，使病竈得到快速且顯著的緩解[11-12]。
目前已有多項真實世界證據（RWE）[13-16]為D+T用于BRAF V600 NSCLC的治療，尤其是其在一線标準治療中的地位增添了強有力的證據。D+T的療效在本例患者的應用中也得到了證明，本例患者因經濟原因，三線治療先選擇了化療，1周期後因對化療耐受性差，轉而使用靶向治療。患者開始使用D+T雙靶治療後，複查全部惡性良性腫瘤标志物名額都降至正常，影像學提示患者肺内轉移結節較前減少，腋窩淋巴結及乳腺轉移病竈好轉，下肢浮腫較前減輕，患者一般狀态、氣短等症狀明顯好轉，乳房表面皮膚紅斑改變顔色也淡化了。D+T整體安全性良好，雙靶治療并不會因為增加一種藥物而使不良反應發生率升高[17-18]。患者靶向治療至今已7個月餘，無明顯不良反應，且優異的療效還在持續。
2022年3年，D+T雙靶治療方案在國内獲批肺癌适應證，不到一年又成功被納入了新一輪醫保報帳範疇，價格大幅降低，這大大提高了D+T藥物的可及性，D+T方案可謂是集療效、安全、可及性多項實力于一身，臨床上将會有更多的BRAF V600突變NSCLC患者從中獲益。
點評專家簡介
金波 教授
- 中國醫科大學附屬第一醫院 惡性良性腫瘤内科 副主任 教授
- 中國老年醫學學會惡性良性腫瘤學分會常委
- 中國抗癌協會化療專委會常委
- 中國生物醫學工程學會惡性良性腫瘤分子靶向治療專委會委員
- 中國醫學教育協會惡性良性腫瘤免疫治療專委會常委
- 中國醫藥教育協會疑難惡性良性腫瘤專委會常委
- CSCO心髒病學專委會常委
- CSCO神經系統惡性良性腫瘤專委會委員
- CSCO血管靶向專委會委員
- 北京惡性良性腫瘤防治研究會肺癌專委會副主任委員
- 北京惡性良性腫瘤防治研究會免疫專委會副主任委員
- 北京醫學獎勵基金會肺癌青委會常委
病例提供專家簡介
王碩 教授
- 中國醫大一院惡性良性腫瘤内科 副教授 惡性良性腫瘤學博士
- 中國抗癌協會惡性良性腫瘤标志物委員會青年委員
- 中國醫藥教育學會肺部惡性良性腫瘤專業委員會青年委員
- 中國醫院協會醫療技術專業委員會委員
- 中國抗癌協會第一屆惡性良性腫瘤熱療專業委員會委員
- 北京癌症防治學會胃癌防治專委會委員
- 中國老年學和老年醫學會惡性良性腫瘤康複委員會委員
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MCC碼TML0020409-51296素材生效日2024.04.03；素材失效日2025.04.03* 此文僅用于向醫學人士提供科學資訊，不代表本平台觀點