“這是顱内人類神經科學發展的無價之寶。”
撰文 | 迷走小蜜蜂
來源 | “醫學界”公衆号
凱特·福拉多裡（KateFolladori）住院月餘。她從來沒有像此刻這般熱切地期盼自己癫痫發作。
福拉多裡患癫痫20年，嘗試過多種藥物治療，病情依然頑固。2019年，美國貝勒聖盧克醫學中心團隊打開了她的腦殼，在腦實質内放置電極。然後喚醒她，以記錄神經活動，試圖找到異常發作的起始位置。
一系列測試後，醫療團隊用滅菌材料，把她的腦袋一層層包起來。但腦殼沒有完全合上，電極還留在裡面。
醫療團隊想監測她的癫痫發作規律。醫生表示，監測結果也許能評估福拉多裡能否進行腦組織切除手術或植入腦起搏器，以抑制癫痫發作。
圖檔說明：醫生在凱特·福拉多裡(Kate Folladori)大腦中植入電極。/Science
長達幾周的監測後，福拉多裡焦躁不安。漫長的等待讓她感到無聊，甚至産生一些超現實的感覺：明明窗外在下雨，她卻以為自己是在看下雨的節目。
直到美國貝勒醫學院神經外科醫生薩米爾·謝斯（Sameer Sheth）團隊到訪。他們請福拉多裡根據電腦螢幕上的提示做出反應，通過儀器記錄下她的大腦活動。
“生活突然亮了。”福拉多裡來說，“給你一些事情做，給你一個目标——這對我來說就是一切。”
福拉多裡為薩米爾·謝斯（Sameer Sheth）團隊，提供了一組稀有且重要的資訊。“這是顱内人類神經科學發展的無價之寶。”美國國家神經疾病和中風研究所神經倫理學項目前主任哈拉·拉莫斯（Khara Ramos）緻敬受試者。
“如果沒有侵入性手術，科學家們無法深入收集資訊、直覺了解大腦活動。”《科學》雜志報道，但這也是最大的問題：科學家所做的一切，不是為了治療，隻是為完成他們的研究，且大多數研究因患者個體差異而無法重複。
圖檔來源于Science
清醒時侵入大腦
同時捕獲時間和空間資訊
薩米爾·謝斯團隊希望從監測中獲得大腦活動的“實時地形圖”。
他們認為，雖然磁共振和腦電圖等非侵入性技術也能研究大腦功能，但它們僅能監測時間或空間中的單一次元，不能兼而有之。
侵入性神經調控技術則是例外。它需要對患者進行腦部手術，在硬膜下和/或腦實質内放置電極，以直接檢測神經元活動。在這一狀态下，空間、時間資料能同時精确到毫米和毫秒。
這類“大腦實時地形圖”研究由來已久，部分技術已運用于臨床治療。
20世紀三四十年代開始，加拿大神經外科醫生懷爾德·彭菲爾德（Wilder Penfield）等人通過切除大腦部分區域來治療癫痫。在手術過程中，彭菲爾德用探針（低水準電流）依次刺激不同區域、暴露在外的大腦組織。由于大腦沒有痛覺感受器，患者在刺激過程中沒有痛感。
當電極刺激到特定部位時，患者身體的一些部位會不自主地動起來。若刺激到負責“軀體感覺”的部分時，患者好像真的感覺到身體某部位被觸碰。就這樣，彭菲爾德等人發現了“皮層拓撲地形圖”（Cortical topography）。
圖檔來源于ResearchGate
在治療層面，侵入性神經調控技術轉化為腦深部電刺激術（DBS）、硬膜外刺激等。其中，DBS可用于治療重度、對藥物不敏感的神經精神疾病。目前療效肯定的适應證，有帕金森病、特發性震顫、肌張力障礙、難治性強迫症。特别是帕金森病和特發性震顫，臨床效果得到資料證明。
侵入性技術還用于多種疾病的臨床研究，如抑郁症、抽動症、飲食紊亂、慢性幻肢痛、成瘾及植物人促醒等。
長期留在大腦中的治療裝置，也是好用的“研究工具”。加州大學洛杉矶分校神經科學教授南希亞·蘇塔納（Nanthia Suthana）說，有些裝置既能進行電刺激，又能讀取神經活動。“癱瘓或肢體喪失者是難得的受試對象。有些人同意植入神經記錄裝置、參與研究。這或有助于研發新的腦機接口，幫助其恢複運動能力。”
加州大學洛杉矶分校大衛格芬醫學院神經外科教授伊紮克·弗裡德（Itzhak Fried）介紹：“我們幾乎觸摸到人類最基本的神經機制。”
伊紮克·弗裡德估計，北美約有30個研究團隊正在對癫痫患者進行顱内神經科學研究。“約20年前，我開始從事這一領域研究時，團隊和項目不足10個。”
圖檔說明：硬膜下網絡是一層薄薄的塑膠墊，比信用卡稍小；立體腦電圖探頭是一種直徑約1mm的細導線，可插入頭骨中，對大腦深處的區域進行記錄。/Science
侵入性腦刺激技術的倫理學困境
然而，僅為了研究而進行侵入性手術，是有悖倫理的。
“受試者是獨特的弱勢群體。”加州大學舊金山分校神經學家和倫理學家溫斯頓·瓊（Winston Chiong）認為，肯定存在濫用。
由于倫理方面的隐患，如何招募患者一直是此類技術開展的最大難點。
長期以來，生物倫理學家并不鼓勵這種“雙重角色同意”，即研究團隊主要成員恰恰是患者的主治醫師。
生物倫理學家認為，患者可能會認為自己要對醫生及其研究“負責”，或産生服從感，将該研究誤解為具有治療作用。但附加在醫療程式上的基礎科學研究，通常不會給受試者帶來臨床益處。
一位接受主治醫師邀請加入試驗的患者向《科學》坦誠，信任醫師是其參加研究的重要原因。若換個人詢問，就不會同意。
鑒于上述情況，一些團隊在使用混合式同意流程。由主治醫生負責介紹研究内容并回答患者問題。研究團隊中另一位未參與患者治療的成員，則負責溝通知情同意部分、簽署檔案等。
問題又來了：與受邀者溝通時，如何衡量和闡明風險，極具挑戰。
大多數研究團隊都認為，讓受試者插着電極玩電腦遊戲，或在監測異常放電時回答問題，唯一的風險就是疲勞。
但手術風險是很難評估的。在顱骨打開的情況下，研究耗時至少會将手術延長20-30分鐘。這可能增加感染率。同時，腦部手術中臨時放置額外電極進行研究，或增加腦出血等并發症幾率。
受試者對風險的了解和記憶程度，也是不确定因素。在一項探索眼球運動期間大腦活動的研究中，同意參與的22名帕金森患者在知情同意程式結束1周後，隻有約23%能回憶起任意一個被告知的風險。
為解決這個問題，有學者建議采取“複述法”。即研究者向受試者闡述風險後，要求後者重複解釋一遍。
介于侵入性技術在醫學倫理方面存在諸多灰白地帶，當地時間1月19日，《神經元》雜志發表《指導人類顱内神經科學研究的倫理承諾、原則和實踐》。
其中一個重要原則是：科學研究不應影響臨床決策。
以DBS監測癫痫的研究為例，患者可以全程麻醉，也可以中途喚醒。2019年後，薩米爾·謝斯團隊的DBS手術都是在全麻下進行。有研究支援，這可以提高患者的舒适度，顯著減少并發症，縮短手術時間。“但有些DBS研究要求術中喚醒患者。這不是我通常的做法。是以，我停止了此類研究。”
2018年9月6日至7日，上海召開國際神經科技創新研讨會。美國亞利桑那州立大學法律、科技與創新中心主任加裡·馬爾尚（Gary Marchant）在會上提出，神經技術發展的最大問題，在于監管。“這一技術已經越來越多地應用于臨床之外的領域，目前并沒有适當的監管機構來處理這些情況。而且，技術的發展比監管完善得速度，快得多。”
侵入性腦刺激在國内更側重臨床應用
福拉多裡是個幸運兒，研究确實給她帶來臨床收益。
在癫痫監測期間，醫生們找到了“問題”所在。他們在特定位置，安裝DBS。術後兩年，她都沒有再發癫痫。
這也使福拉多裡對醫學研究産生了新看法。她表示，自己未來“更願意”參與研究。
大陸國内也做了不少侵入性神經調控技術的實施。
2017年，小李（化名）因腦惡性良性腫瘤進行開顱手術。術中小李被喚醒，醫生一邊用微弱的電流刺激惡性良性腫瘤和正常腦組織的邊界，一邊觀察小李反應，以確定切除範圍的精準。
2018年，19歲的小花（化名）發現腦惡性良性腫瘤。手術難度較大，稍不慎就會造成左臂癱瘓。醫生同樣選擇了術中喚醒，通過神經影像導航系統精準定位惡性良性腫瘤的位置，在切除瘤體的同時，確定最大程度減少對運動功能區的損害。
更早之前，2014年，一項研究通過侵入性神經刺激、治療頑固性神經痛。研究者詳細對比、分析了周圍神經刺激、神經根刺激、脊髓刺激、腦深部刺激和運動皮質刺激的機理和效果。最終證明運動皮質刺激治療周圍神經痛和中樞神經痛更有效。由于研究樣本量有限，研究者認為還需要做大樣本研究。
上述案例可以看出，侵入性神經調控技術在大陸的應用更側重臨床。也有一些學者試圖将其應用範圍擴大，但同樣由于倫理方面的原因，這類研究很難做大樣本量。
參考文獻：
1.Kelly Servick. Science, 2022, 375(6578).doi: 10.1126/science.ada0251
2.開顱手術突然蘇醒“術中喚醒”的真相被現場直播. 中國青年網
3.開顱手術中患者蘇醒 醫生一邊聊天一邊切除惡性良性腫瘤 這是什麼操作？. 騰訊健康
4.貢瑾. 侵入性神經刺激治療頑固性神經痛. 中國療養醫學, 2014, 23(11): 980-982
5.Ethical commitments, principles, and practices guiding intracranial neuroscientific research in humans. NEUROVIEW.doi.org/10.1016/j.neuron.2021.11.011
來源：醫學界
責編：淩駿
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