撰文 | 鄒盛珑 責編 | 淩晨雨
胚系突變是指生殖細胞或受精卵在單細胞階段發生的DNA的可遺傳變化。某些兒童癌症與胚系突變有明确的相關性。對多種兒童癌症的胚系易感性研究表明，8%~12%的患者存在遺傳性的易感性突變。胚系突變的檢測可用于區分表現型一緻的不同癌症，如I型神經纖維瘤（NF1）和結構性錯配修複缺陷（CMMRD）綜合征。更廣泛的惡性良性腫瘤-正常樣本配對測序還能揭示新的突變與癌症的相關性。
對于某些胚系突變（如BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, MSH6 和PMS2）所驅動的成人癌症，其治療選擇近年來有所增加。而在兒童癌症中，靶向治療的成功目前主要展現在CMMRD相關惡性良性腫瘤對免疫治療的應答， NF1相關的無法手術的網狀神經纖維瘤對Selumetinib的應答，以及NF1相關的視神經膠質瘤對MEK抑制劑的應答。其他靶向治療的療效，如針對BRCA1和BRCA2相關的兒童惡性良性腫瘤 (即成神經管細胞瘤的亞群)，目前仍處于臨床前和理論階段。
MSK-IMPACT是美國紀念斯隆凱特琳癌症中心（MSKCC）開發的惡性良性腫瘤-正常樣本配對測序平台。MSKCC的研究人員在2017年曾報道過MSK-IMPACT可以在成人癌症患者中發現一系列胚系突變，并揭示新的基因關聯性。
2021年2月15日，MSKCC的Walsh博士領銜的聯合研究團隊在Nature Cancer上發表了題為Prospective pan-cancer germline testing using MSK-IMPACT informs clinical translation in 751 patients with pediatric solid tumors的論文。該論文報道了對751位兒童實體瘤患者運用MSK-IMPACT進行泛癌胚系檢測得到的結果及其臨床轉化。胚系檢測在癌症篩查、降低親屬風險、優化生育和靶向治療方面的潛在意義，提示了對癌症患兒進行胚系突變檢測的必要性。
從 2015 年 7 月到 2020 年 7 月，MSKCC的751位兒童實體瘤患者接受了前瞻性的惡性良性腫瘤-正常組織配對DNA測序。結果顯示，包含低、中、高外顯率的變異在内，共有138名患兒攜帶至少一個位于隐性或顯性基因的緻病性或可能緻病性（P/LP）變異。其中99人攜帶位于顯性基因的中、高外顯率P/LP變異。34%的中、高外顯率變異基于患者的臨床診斷和既往病史是意料之外的，如果排除RB1的 P/LP變異，50%的中、高外顯率變異在意料之外。
為了研究胚系基因型與惡性良性腫瘤表型的相關性， 研究人員對包含80例中、高外顯率P/LP變異在内的共計120例變異的雜合性缺失（LOH)狀态進行了研究。他們發現55%的中、高外顯率的胚系P/LP變異與雙等位基因缺失相關。在53例具有體細胞資料，且根據患者的惡性良性腫瘤類型或既往病史能預測的胚系P/LP變異中，43個(81%) 存在LOH，第二種體細胞變異或胚系雙等位基因缺失。相比之下，27個具有體細胞資料的高、中等外顯率胚系P/LP變異被認為是意料之外的，其中隻有2個(7%)與LOH相關(兩個CDKN2A變異，一個在骨肉瘤中，一個在低級别神經上皮惡性良性腫瘤中)。
所有138例P/LP變異陽性的患者被推薦了臨床遺傳學服務，其中105例 (76%)在論文接收時完成了1次預約，29例患者（21%）至少有一名家庭成員完成了級聯測試。在級聯測試中有27例此前并不知道自己狀況的突變攜帶者被發現，另有14例在此前有家庭成員接受過基因檢測。
（a）本實驗中病人的癌種分布（藍色）（b）本實驗中胚系癌症易感性突變檢測結果
實驗中一部分癌種的P/LP突變比例
(a) 本實驗中751名患者的MSK-IMPACT測試結果及相應的臨床轉化 (b & c）臨床轉化方式舉例
作者指出，本實驗的結果并不能推而廣之。胚系易感性測試的臨床應用應根據病人個體和所發現的突變點位進行調整。即使在大規模泛癌下一代測序(NGS)的背景下，也需要意識到檢測的局限性以及哪些患者需要更進一步的檢測。在臨床工作中引入更多的技術手段或許是一種解決NGS局限性的方法。
通常我們隻對特定瘤種或有相關家族史的患兒推薦胚系突變測試，但本研究和此前研究均在一定數量的患兒中發現了癌種和家族史外的一系列中、高外顯率胚系P/LP突變。相關資料的積累可能會揭示新的癌症基因關聯性。
目前，針對胚系突變檢測結果進行的靶向治療在兒童惡性良性腫瘤患者中的應答尚率較低。應用胚系資料指導治療方案的臨床應用還需要進一步的探索。針對成人胚系突變的靶向治療研究資料顯示，在更多的病例中觀察到臨床結果的改善。患兒家族中的級聯測試能更大程度地使人群獲益。另一方面，對患兒進行胚系突變檢測還需要考慮成本-效益比，這還有待在該領域進行嚴格的研究。
最後，作者指出，基于已确診疾病與家族史而進行基因檢測的指導原則，能在一部分兒童中檢測出潛在的易感性變異，但将胚系突變檢測局限于滿足這一标準的人群，将導緻很大一部分胚系突變被遺漏。
對于每一個兒童癌症患者，都應考慮其潛在的癌症易感性。在充分考慮患者的臨床狀況和患者及其家庭意願的基礎上，可以考慮在指導原則之外進行更廣泛的胚系突變檢測，以獲得在不久的将來或将惠及其家庭成員的重要資訊。
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排版 | Sheila 校對 | uu