免疫檢查點抑制劑（ICIs）近年來在惡性良性腫瘤治療領域取得了重要進展，适應證也由最初的黑色素瘤擴充到非小細胞肺癌、小細胞肺癌等、腎細胞癌等，并取得良好療效。ICIs為惡性良性腫瘤患者帶來生存獲益的同時，其免疫毒性也成為臨床中不可回避的問題，其中免疫相關心髒毒性是一種發病率低但死亡率較高的類型。随着ICIs廣泛用于多種惡性良性腫瘤的治療，免疫相關心髒毒性的病例也逐漸增多。
ICIs分為細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）抑制劑、程式性細胞死亡蛋白1（PD-1）及配體PD-L1抑制劑兩類，CTLA-4抑制劑包括伊匹木單抗和曲美木單抗，目前準許上市的PD-1抑制劑有帕博利珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗等，PD-L1抑制劑有度伐利尤單抗、阿替利珠單抗和阿維魯單抗。
ICIs相關心肌炎的确切機制仍不清楚，有研究發現這類患者心肌和惡性良性腫瘤組織中有共同的高頻T淋巴細胞受體序列，推測應用ICIs後被激活的T淋巴細胞不僅可以靶向識别惡性良性腫瘤，也可能識别骨骼肌和心肌共有抗原，進而誘發自身免疫性淋巴細胞性心肌炎。
ICIs相關心肌炎的臨床表現
ICIs心肌炎的症狀和嚴重程度具有多樣性，可表現為無症狀、輕微症狀、明顯症狀或暴發性心肌炎。最常見的症狀是呼吸困難，也可表現為胸痛、心悸和下肢浮腫等，而有的病例僅表現為乏力、全身不适合惡心等非特異性症狀。嚴重者表現為血流動力學不穩定和/或電生理不穩定的暴發性心肌炎，出現心源性休克和死亡，而輕者可僅心髒标志物升高而無症狀。
心電圖：40%~89% ICIs相關心肌炎患者的心電圖異常，無特征性表現，可為窦性心動過緩、窦性心動過速、束支或房室傳導阻滞、房性心動過速、心房纖顫、PR間期延長和ST-T改變等，嚴重者發生完全性傳導阻滞、室性心動過速和心室纖顫。其中，ST-T改變最為多見，發生率約為39%。
超聲心動圖：ICIs相關心肌炎可表現為射血分數下降、心腔大小和室壁運動異常。40%~79%患者出現左室收縮功能異常，平均左室射血分數為45%，低于無心肌炎患者的55%，近半數患者的左室射血分數顯著下降。但 ICIs相關的暴發性心肌炎不一定伴随射血分數的下降。
心髒增強核磁：钆對比劑強化心血管核磁能夠顯示心肌炎引起的心肌水腫、淋巴細胞浸潤、壞死和瘢痕形成等組織特征，并且可了解左心室功能。心肌壞死和纖維化表現為钆延遲強化，但其在ICIs相關心肌炎中的發生率也隻有28%~33%。
ICIs相關心肌炎患者中，心髒損傷标志物升高往往早于臨床症狀的發生，與病情的嚴重程度呈正相關，主要包括肌鈣蛋白、肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶、肌酸激酶，其中肌鈣蛋白的特異性最高，陽性率約90%，常合并其他生物标志物水準的升高。
何時要懷疑心肌炎及所需進一步檢查？
接受ICIs治療後患者出現以下一種或多種情況時，需警惕心肌炎的可能：
①無法用其他原因解釋的新發症狀，如胸痛、呼吸困難、心悸、下肢浮腫和不明原因的心源性休克等；
②與基線相比，心髒損傷生物标志物明顯異常，如肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、利鈉肽升高等；
③心電圖出現新發各種類型的傳導阻滞、ST-T改變、QRS波群增寬或心動過速等；
④超聲心動圖新出現節段運動異常、左室壁增厚或心室擴張或左室射血分數下降等；
⑤胸部影像（X線或CT）新出現的心影增大；
⑥免疫性肌炎或重症肌無力。
當懷疑發生 ICIs相關心肌炎時，需暫緩ICIs治療，直至排除心肌炎診斷。
圖1. 疑似ICIs相關心肌炎的檢查和診斷流程
ICIs相關心肌炎的診斷
由于ICIs相關心肌炎的症狀、體征、心電圖、實驗室檢驗、影像檢查均缺乏特異性，臨床診斷較為困難，可分為明确的心肌炎、可能性較大的心肌炎、有可能的心肌炎以及亞臨床心肌損傷，相應的診斷标準如下。
心肌炎的早期診斷重在主動監測，包括用藥前基線評估和用藥後監測。基線評估包括收集基礎病史、臨床表現、體格檢查，完善心髒損傷生物标志物、利鈉肽、D-二聚體、心電圖和超聲心動圖等檢查。用藥3個月内密切随訪患者症狀體征變化，首劑治療後7天内複查心髒損傷生物标志物，若與基線相似，随後ICIs每次用藥前查心髒損傷生物标志物、心電圖等。3個月後每次用藥前監測症狀體征、心電圖，有可疑指征時查心髒損傷生物标志物、超聲心動圖等。
心髒毒性分級及處理措施
G1：亞臨床心肌損傷，僅有心髒損傷生物标志物升高，無心血管症狀，無心電圖、超聲心動圖改變。若心髒損傷生物标志物輕度異常且保持穩定，可繼續ICIs治療；若進行性升高，應暫緩ICIs治療，必要時給予糖皮質激素治療。
對于G1級患者，指南推薦進行主動監測、心血管會診，并完善心髒損傷生物标志物、利鈉肽（BNP或NT-proBNP）、D-二聚體、炎性标志物、病毒滴度、心電圖、超聲心動圖等，有條件者進行心髒磁共振檢查（Ⅰ級）。
若無症狀性心肌炎診斷成立，立即給予甲基潑尼松龍治療，初始劑量1~4 mg/(kg▪d)，持續3~5天，後逐漸減量，心髒損傷生物标志物恢複基線水準後繼續激素治療2~4周。心髒損傷生物标志物恢複基線水準後可繼續ICIs治療，但需要加強監測（Ⅱ級）。
G2：輕微心血管症狀，伴心髒損傷生物标志物和/或心電圖異常。停用ICIs治療，給予糖皮質激素治療。
CSCO指南建議立即停用ICIs，卧床休息，進行心血管科會診、心電監護，完善心髒損傷生物标志物、利鈉肽、心電圖、超聲心動圖檢查，有條件者行心髒磁共振檢查，必要時行心内膜心肌活檢。立即給予甲基潑尼松龍，初始劑量1~4 mg/(kg▪d)，持續3~5天，後逐漸減量，恢複基線水準後繼續激素治療2~4周（Ⅰ級）。
若糖皮質激素治療不敏感，酌情使用其他免疫抑制劑。恢複基線水準後慎重重新開機ICIs治療（Ⅱ級）。
G3-G4：患者出現明顯的心血管症狀或危及生命，需要住院緊急處理，應立即給予沖擊劑量糖皮質激素治療。
CSCO指南建議永久停用ICIs，卧床休息，并進行心血管科、危重症醫學科等多學科會診。完善心髒損傷生物标志物、利鈉肽、心電圖、超聲心動圖、心髒磁共振檢查，必要時行心内膜心肌活檢。治療方面，立即給予甲基潑尼松龍沖擊治療，500~1000 mg/d，持續3~5天，後逐漸減量，待心功能恢複基線水準後，持續激素治療4周左右。心律失常患者必要時安裝起搏器，危重症患者及時給予循環、呼吸支援（Ⅰ級）。
若激素治療24小時無改善，加予其他免疫抑制劑±血漿置換等措施，或生命支援（Ⅱ級）。
圖2. ICIs相關心肌炎的管理流程
作者：田新芳
來源：健康界心血管前線
參考資料
1.《2021 CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》
2.朱燕, 龔豔君, 吳世凱. 免疫檢查點抑制劑相關心髒毒性反應的研究進展. 臨床惡性良性腫瘤學雜志. 2021;26(4): 373-379.
3.免疫檢查點抑制劑相關心肌炎監測與管理中國專家共識（2020版）. 中國惡性良性腫瘤臨床. 2020;47(20):1027-1038.