性能參差不齊，最嚴新規出台，抗原檢測試劑有多準？

2022年3月23日，江蘇南通，新冠抗原檢測試劑盒生産工廠中的房間，勞工正加緊生産試劑盒。（人民視覺/圖）

采鼻拭子，插入試劑稀釋，再将液體滴到檢測卡上。等待片刻後，白色的薄膜上開始浮現橫杠。結果若是兩條橫杠表示“陽性”，測試者應立即向衛生部門報告，等待核酸檢測的進一步确認。

據南方周末記者不完全統計，過去不到一個月内，吉林、長春、上海、杭州等城市開展新冠抗原自測的次數在2000萬次以上。自2022年3月11日國内開放自測用途後，抗原檢測已成為核酸檢測的有力補充。

推廣抗原檢測的同時，衛生部門不厭其煩提醒公衆該方式的局限性。“抗原檢測的靈敏性比核酸檢測要弱。我們強調一定要規範地進行采樣和檢測。”4月1日的國務院聯防聯控機制新聞釋出會上，北京大學第一醫院感染疾病科主任王貴強如此表示。

抗原檢測試劑的性能究竟如何？什麼情況下會發生漏檢？不同品牌的試劑之間優劣如何？誰又來為它們的品質把關？

目前已有多個第三方研究機構對抗原檢測試劑性能做了研究。最近的是3月13日，非營利組織香港生物科技協會釋出一則報告，比較了香港市場上買到的24款抗原檢測試劑，其中17款由内地廠商生産，結果良莠不齊。

“我們也很驚訝，居然産品之間品質相差這麼遠。”香港生物科技協會主席于常海對南方周末記者表示。

截至4月6日，國内獲批的抗原檢測試劑已達24款。3月14日，國家藥監局醫療器械技術審評中心釋出了《新型冠狀病毒抗原檢測試劑注冊技術審評要點（試行）》（下稱2022版新規），抗原檢測試劑注冊門檻大幅提高。

在業内人士看來，新規像一把篩子，将許多針對中、弱陽性患者表現不佳的産品攔在了門外。

2022年4月3日，上海松江廣富林街道，志願者無接觸上門服務，配送抗原檢測試劑盒。（人民視覺/圖）

新規首提Ct值，有企業撤回注冊申請

“主要告訴我們要準備哪些材料，不要亂報。”安徽一家醫藥企業研發總監透露，2022版評審新規釋出後，藥監部門已在各省舉辦線上講座，向企業宣講新規。

上海市一家抗原試劑廠商的負責人梅川表示，江蘇省也舉辦了類似教育訓練，有中國食品藥品檢定研究院（中檢院）專家出席。“專家的意思是，如果覺得産品靈敏度達不到要求，就不要送過來了，送過來也隻是增加中檢院的一個工作量。”

梅川的公司之前做的臨床試驗不符合新規，目前打算在國外再補一個臨床。

對送出抗原檢測試劑注冊的企業而言，3月14日是一個分水嶺。這一天，新規替代了2020年2月出台的《2019新型冠狀病毒抗原/抗體檢測試劑注冊技術審評要點》（下稱2020版規定），提出了更為細緻的評審要求。

南方周末記者對比了美國食品藥品監督管理局（FDA）、歐盟等審批條件發現，在幾項關鍵名額的要求上，2022版新規走在了全球前列。

以評價抗原檢測試劑準确率的核心名額靈敏度和特異性為例，2020版規定中，靈敏性的最低要求是90%，2022版新規提高到了95%。靈敏性指的是患病受試者中檢出陽性結果的比例，特異性則指的是無病受試者中檢出陰性結果的比例。這兩個數字越高，證明産品的準确性越接近核酸檢測的結果。

更重要的一項變化在于，2022版新規對檢測試劑的Ct值做出了規定。Ct值（Cycle Threshold）是核酸檢測中的一個名額，指的是每個反應管内的熒光信号到達設定的門檻值時所經曆的循環數。通俗而言，Ct值能夠衡量樣本病毒濃度高低，Ct值越高則病毒濃度越低。

新規要求臨床試驗的陽性樣本中不同病毒載量樣本應分别具有足夠的樣本量：以核酸檢測試劑陽性判斷值Ct≤38為例，建議Ct值≤30的陽性樣本例數不低于170例，Ct值＞30的陽性樣本例數不低于30例。

2020版規定并沒有提出Ct值名額，僅要求臨床試驗的入組人群“包括部分恢複期病例”，也未對人數和比例作出要求。2022版新規相當于要求産品在囊括弱陽性受試者的同時，能夠確定産品性能無太大變化。

這對抗原檢測試劑的生産廠商提出了巨大挑戰。華大基因研發技術經理李德晟對南方周末記者表示，“一般來說核酸檢測在Ct值30至35仍能很好地檢出，但抗原試劑在30就已經屬于臨界狀态了，檢出符合率會大大下降。”

南方周末記者查閱了3月14日之前已在海外上市的抗原檢測産品公開的臨床資料發現，大部分廠商的名額包括了特異性、靈敏性、一緻性、産品檢出限等名額，但未涉及Ct值。從第三方機構引入Ct值範疇後進行的獨立研究來看，許多廠商并不能滿足2022版新規要求。

梅川透露，目前國内申請新冠抗原檢測試劑注冊的企業已有一百多家。評審新規釋出後，已經有幾十家企業撤回了申請。

主流抗原試劑性能參差不齊

Ct值，或者說新冠病人的病毒載量，與傳染性究竟有何關系？

病毒學家常榮山此前接受南方周末記者采訪時表示，一般Ct值35左右的樣本是弱陽性，但30以下說明濃度不低。香港大學李嘉誠醫學院生物醫學學院教授金冬雁則對南方周末記者表示，一般Ct值在15以下的感染者有超級傳播風險，21以上仍有傳播性，達到30以上才基本沒有傳播性。

國家衛健委釋出的第九版新冠肺炎診療方案中，輕型病例連續兩次新型冠狀病毒核酸檢測N基因和ORF基因Ct值均≥35即可出院。上一版方案中，出院條件為連續兩次核酸檢測陰性，核酸檢測結果的Ct值界限值為40。

在3月17日舉行的上海市新冠肺炎疫情防控新聞釋出會上，複旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏表示，通過研究發現，當Ct值門檻值調到30倍擴增時基本傳染性已經很低了。而Ct值為35的病人基本不具備傳染性，居家隔離即可。

綜合來看，30的Ct值是一根安全的基準線。市面上主流的抗原檢測試劑，在這一标準下的檢測表現如何？答案參差不齊。

保羅·恩裡希研究所（PEI）參與德國的醫療器械、疫苗和生物藥的審評工作。該研究所長期開展獨立的、針對德國上市抗原檢測試劑的品質評估，該所按照Ct值小于等于25、25至30、大于等于30三個區間，分别測試靈敏性。如果在Ct值25以下時，産品靈敏性低于75%，則判定為不合格，需要從德國的認證名單上移出。目前，PEI已統計了至少245款産品，其中46款判定為不合格。

評估的結果還顯示，在通過測試的199款産品中，當Ct值來到25至30的區間，檢測結果出現巨大分野：一些廠商，如合肥必歐瀚的産品靈敏性仍有95%。但南韓NanoEntek公司産品的靈敏性僅8.7%，一家浙江廠商産品的靈敏性僅4.3%，另一家北京廠商産品的靈敏性甚至是0%。

需要注意的是，PEI研究所使用的是實驗室樣本，并非臨床試驗。在真實世界研究中，靈敏性随Ct值增加而減弱的趨勢要相對平緩。

2022年2月發表于國際期刊《病毒（Viruses）》的另一項研究中，比利時科學家團隊收集了116份感染了Delta或Omicron毒株的陽性樣本，測試了6款抗原檢測試劑的靈敏性。在Ct值小于25時，全部産品的檢出率都在94%以上。而在大于25的區間裡，包括中國産品在内，有5款的檢出率降至20%至40%之間。

總部位于日内瓦的非營利組織創新診斷學基金會（Foundation for Innovative New Diagnostics）對全球36款市面主流抗原檢測試劑産品的臨床試驗中，在Ct值小于33時，8款來自中國的産品的靈敏度分布在68.4%至97.5%之間，有4款高于90%。需要指出的是，每款産品都是獨立開展研究，其受試者的情況各不相同。

香港生物科技協會最近釋出的研究報告顯示，新加坡、南韓、美國、中國等國家和地區生産的産品中，有的在稀釋幾倍後仍能檢出陽性樣本，有的産品甚至對橙汁、自來水産生陽性反應。最終，該報告推薦使用四款中國生産的檢測試劑。

2022年3月17日，新冠抗原檢測試劑盒在天津市藥店上架銷售，市民可持身份證登記購買。（人民視覺/圖）

Ct值：歐盟“不設卡”，美國要求高

海外市場上的抗原檢測産品品質良莠不齊，一個可能的原因是審批門檻更低。

南方周末記者發現，許多國家和地區的審評中對Ct值要求較低，對整體靈敏度、特異性的要求也低于中國2022版新規。

如今，許多企業喜歡标榜自家抗原檢測試劑獲得了歐盟CE證書。但一位業内人士對南方周末記者表示，不同歐盟成員國發證機關的審評門檻不一，“比如德國、法國就會嚴格點，一些小國家就松一點”。

拿到CE證書後，隻有在至少一個成員國獲得性能評估（如德國PEI），才能被列入歐盟通用白名單，進而在全部成員國使用。該名單于2021年1月建立，由歐盟衛生安全委員會管理。名單對産品性能評估的要求是，報告需寫明受試者Ct值。産品整體靈敏性高于80%，或Ct值25以下的強陽性患者檢出率90%以上，即符合要求。

據南方周末記者不完全統計，目前取得歐盟CE證書的抗原快檢産品有615款，其中至少有317款來自中國。而列入通用白名單的共有203款産品，其中至少109款來自中國。

美國食品藥品監管局（FDA）的緊急使用授權（EUA）要求更加嚴格。李德晟表示，在華大基因申報時，FDA要求企業提供病例的Ct值資料，且受試者中10%至20%的樣本的Ct值需要在30以上。

李德晟指出，FDA的上述要求顯示出其對不同程度感染者測試差異的重視。是以華大基因結合了FDA的相關要求，進一步細化Ct值分層研究，增加了對Ct值25以下、25至30之間、30以上幾個區段的産品性能監控。他表示，FDA規定的最低靈敏度是80%，但華大基因産品在Ct值30左右仍有90%以上的檢出率。

4月6日，南方周末記者查閱FDA審評要求發現，FDA對Ct值的要求已經更新：對于抗原檢測試劑自測盒的審評要求為，受試者中10%至20%的樣本需要在作為對比的核酸檢測的檢出限3個Ct值以内。

目前，FDA共授權17款抗原自測産品的EUA，其中3款來自中國。南方周末記者查詢了FDA披露的三家取得EUA的中國廠商九安醫療、艾康生物、東方生物的使用說明發現，公示的臨床資料雖都統計了受試者出現症狀的時間，但未顯示Ct值資訊。

梅川并不認為歐盟藥審機構在有意降低門檻，“我覺得一開始設計評審規定的時候，可能沒考慮過Ct值的問題。大家都覺得抗原檢測是用來定性的，如果檢出率差一點，可能問題也不是太大。”

2022年3月24日，吉林，市民使用新冠抗原檢測試劑盒自檢。（人民視覺/圖）

國内産品臨床資料難尋

“新冠肺炎疫情剛開始的時候，很多抗原試劑廠商拿給我看臨床報告，我感歎怎麼這麼厲害，都是（靈敏度）100%？再一看，都是用危重症患者做的。”于常海表示，“你看到的資料，可能來自不一樣的樣本選擇方式。但是這方面（之前）沒有規定。”

選擇不同病程的病人開展臨床，可能導緻得到的性能資料“虛高”。“抛開Ct值單純談靈敏度其實沒意義。一些廠商找了一幫很嚴重的感染者，随便測一個都是百分百的檢出率，你去測試剛剛感染的、體内病毒含量比較小的人，這時候才考驗試劑的靈敏度。”梅川說。

在4月2日舉行的2022新冠病毒抗原檢測國際研讨會上，張文宏稱，“很多試劑公司在研究時，大多數會選擇有症狀時間視窗期進行檢測，但具體到實際臨床應用上，由于應用場景不同，靈敏性和特異性還是會低于實驗室的資料。”

目前，歐盟白名單上，除少數幾家廠商如珠海麗拓、杭州隆基提及Ct值範圍以外，大部分國内外廠商僅公布靈敏性、特異性兩個數字。

在FDA準許的17個産品中，有4款産品的使用說明頁面公示了同一項用11個不同Ct值的Omicron毒株進行測試的資料。該項試驗由美國國家衛生院開展，結果顯示，表現最好的一款産品能夠檢出的樣本Ct值上限為25.8。

取得EUA的九安醫療曾在公告中釋出自家産品在同一試驗中的資料，并稱“100%檢出”。1月12日，深交所的問詢函指出，九安醫療在1月7日釋出的公告中稱自家試劑盒在實驗中“100%的檢測出了最大Ct值為21.59（n=5）的Omicron活性病毒樣本”，卻并未披露其他7個測出陰性的樣本情況。

九安醫療回複深交所問詢函稱，其試劑盒對Ct值大于等于23.87的6個樣本完全不能檢出。天津證監局據此認為九安醫療此前未對全部實驗結果進行披露，披露資訊不完整。2月22日，決定對九安醫療兩名高管采取監管談話的監督管理措施。

目前已獲批企業是否按2022版新規，進行了統計Ct值的臨床試驗？梅川持否定态度。他表示，正常情況下抗原檢測試劑從聯系醫院，到尋找不同年齡、性别、人種的臨床受試病人，再到開展檢測，整個過程至少持續數月。

這也能從另一方面獲得證明。目前獲批産品大多屬于應急審批。南方周末記者發現，國家藥監局官網公示出的企業注冊資訊中，除南京諾維贊外，其餘企業的注冊證有效期都隻有1年左右。注冊資訊中提示“本産品僅為應急儲備用”，要求企業在延續注冊時出具臨床報告。

3月22日，南方周末記者緻電多家已在國内上市的抗原檢測試劑廠商，詢問其臨床資料。除一家廠商提供了靈敏性和特異性數字外，其餘廠商皆要麼表示不清楚臨床試驗是否統計Ct值，要麼表示不便透露。

國家衛健委臨床檢驗中心副主任李金明在3月15日舉行的新聞釋出會上表示，大陸已經準許的抗原檢測試劑的靈敏性在75%-98%，特異性在95%-99%之間。張文宏在4月2日的研讨會上建議，為避免假陰性，抗原檢測試劑需要至少每三天測一次，才能達到核酸檢測的水準。

Ct值門檻尚有争議

需要厘清的是，雖然Ct值與病毒載量挂鈎，病毒載量與傳染性成正比，但對于是否要将Ct值納入新冠檢測産品的檢測标準，學界仍有争議。

一項發表在《柳葉刀》雜志預印本平台SSRN上的研究顯示，哈佛醫學院團隊研究比較了三種美國市面常見的抗原檢測試劑對Omicron毒株的檢測能力，結果發現，在樣本Ct值達到27.5以上時，所有試劑全部失去檢驗能力。不過，該研究強調，“新冠病毒的傳播與病毒載量有關，但也和暴露時長、是否戴口罩、通風條件、免疫能力、症候學以及毒株特點有關。傳染能力是一個多元度現象，是以僅憑Ct值來設立門檻，目前仍然很困難。”

“用的什麼試劑，什麼儀器，不同實驗室不同的人員操作，都可能會導緻Ct值的參差。是以要把它變成一個完完全全的金标準，還需要花點時間。”于常海說。

梅川表示，負責任的廠商會不斷疊代産品，提高品質。這兩年，新冠抗原試劑的研發技術已經有了長足進步。是以，過往的試驗資料不一定代表現行産品的性能。

對自測使用者來說，影響最大的還是操作手法是否規範。“自測前清空鼻腔，重重地哼幾口氣，采鼻拭子的時候下手‘狠一點’，準确率就會更高。”一家江蘇抗原試劑廠商的質檢人員告訴南方周末記者。

李德晟指出，過去普通群眾對Ct值缺乏了解，新規頒布後有利于公衆了解Ct值和病毒載量之間的關系。這也能夠加強公衆在出現症狀5天内，病毒載量相對高的時候及時進行抗原檢測的意識。

抛開外在因素影響，随着訂單增加，廠商産品品質将接受更大挑戰。“如果大量使用抗原檢測會面臨一個問題，即廠家能否做好質控，保證檢測能力和檢測效能。”4月2日的研讨會上，張文宏如此表示。

此前，就曾出現抗原檢測試劑企業“自斷财路”的案例。1月10日，英國公司Avacta表示，将暫停抗原檢測産品AffiDX的銷售，原因在于公司檢測發現，在病毒載量較低的情況下，AffiDX對Omicron變異病毒的靈敏度低于其他變異病毒。消息釋出後，Avacta的股價在一天之内下跌27%之多。

Avacta公司首席執行官Alastair Smith在一則聲明中表示，“我們認為應當對所有抗原試劑盒進行針對Omicron的靈敏性研究，并分享結果，以確定公衆能對這些試劑的檢測結果抱有信心。”

（應采訪對象要求，梅川為化名）

南方周末記者 海陽 南方周末實習生 黃佳钰 符文馨