胰腺癌（Pancreatic Cancer， PC）是常見的消化道惡性惡性良性腫瘤之一，近年來在世界範圍内胰腺癌發病率和死亡率逐年攀升，堪稱癌中之王，預計2040年胰腺癌将成為第二大常見癌症死亡原因【1, 2】。由于其特殊的解剖位置，且缺乏有效的早期診斷方法，大多數胰腺癌确診時已是晚期，失去了手術治療的機會。是以對于胰腺癌的治療而言，化療是基石。然而胰腺癌對大多數化療藥物反應不佳，且存在耐藥的風險。是以亟待探索新的小分子抑制劑去拓寬胰腺癌化療方案的選擇。
近日，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院消化内科呂瑛/鄒曉平/張舒課題組在Oncogene線上發表文章Hesperadin suppresses pancreatic cancer through ATF4/ GADD45A axis at nanomolar concentrations，該文章基于小分子抑制劑庫的高通量篩選，開創性地提出将Hesperadin用于治療胰腺癌，系統闡明了Hesperadin通過激活ATF4/GADD45A軸引起胰腺癌細胞的死亡，并在多種臨床前研究模型中進行驗證。
研究人員首先在胰腺癌細胞系中對96種細胞死亡相關的小分子抑制劑進行篩選，發現Hesperadin對胰腺癌細胞系的抑制作用最強。Hesperadin在2003年被鑒定為是一種競争性的AuroraB激酶抑制劑，此外，它還在1μM藥物濃度下抑制AMPK、Lck、MKK1、CHK1和PHK等激酶的活性【3】。然而近十幾年來對它的研究接近于空白，是以研究者決定聚焦于探究Hesperadin對胰腺癌是否具有治療作用，以及其發揮抗癌作用的機制。
研究者首先在胰腺癌細胞系以及超聲内鏡引導下穿刺組織建構的胰腺癌類器官中進行了Hesperadin抗癌活性的驗證。
圖1. Hesperadin處理後的類器官明場，HE以及免疫組化圖像
為了進一步探索Hesperadin發揮抗癌作用的分子機制，研究者進行了轉錄組測序，通過GO富集分析發現大多數差異基因富集到了線粒體功能障礙和氧化應激通路。
圖2. 對Hesperadin處理後的胰腺癌細胞的差異基因進行GO注釋分析
後續通過系列實驗發現Hesperadin引發胰腺癌細胞線粒體功能障礙緻使胰腺癌細胞内的活性氧水準升高，激活内質網應激，最終激活ATF4/GADD45A軸，進而殺傷胰腺癌細胞，這一發現在超聲内鏡穿刺标本建構的胰腺癌類器官以及小鼠體内均得到了驗證。
有意思的是，在此項研究修回的過程中，發表在Circulation的另一項研究表明，Hesperadin是一種新型的CAMKII-δ特異性抑制劑，具有心髒保護和抗惡性良性腫瘤的雙重作用【4】，側面驗證了本研究的觀點。
總之，這項研究結果表明Hesperadin具有強有力的抗惡性良性腫瘤活性以及可控的毒性，闡明了Hesperadin誘導胰腺癌細胞死亡的詳細分子機制，拓寬了我們對Hesperadin作為一種新型抗惡性良性腫瘤化合物的認識。
圖3. Hesperadin發揮抗胰腺癌作用的示意圖
南京大學醫學院附屬鼓樓醫院消化科研究所學生張藝璇、病理科付堯主治醫師，以及南京大學生命科學學院的武健壯博士為本文的共同第一作者，南京大學附屬鼓樓醫院消化科呂瑛教授、鄒曉平教授和張舒博士為本文的共同通訊作者。
原文連結：
https://doi.org/10.1038/s41388-022-02328-4
制版人：十一
參考文獻
1 Vincent A, Herman J, Schulick R, Hruban RH, Goggins M. Pancreatic cancer. Lancet 2011; 378: 607-620.
2 Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin 2020; 70: 7-30.
3 Hauf S, Cole RW, LaTerra S, Zimmer C, Schnapp G, Walter R et al. The small molecule Hesperadin reveals a role for Aurora B in correcting kinetochore-microtubule attachment and in maintaining the spindle assembly checkpoint. J Cell Biol 2003; 161: 281-294.
4 Zhang J, Liang R, Wang K, Zhang W, Zhang M, Jin L et al. Novel CaMKII-δ Inhibitor Hesperadin Exerts Dual Functions to Ameliorate Cardiac Ischemia/Reperfusion Injury and Inhibit Tumor Growth. Circulation 2022; 145: 1154-1168.
轉載須知
【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。