ESC熱評丨李勇教授團隊：單片固定複方制劑有望成為心血管疾病防治的優化政策—SECURE研究啟示
山纓，李勇
複旦大學附屬華山醫院心髒科
編者按：2022年歐洲心髒病學會年會 （ESC 2022）Hot Line 1專場SECURE（Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in the elderly）試驗結果重磅公布，研究全文同期發表在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。本刊特邀複旦大學附屬華山醫院李勇教授團隊解讀。
20年來，單片固定複方制劑在降壓、降脂、降糖領域得到蓬勃發展，與自由組合藥物的聯合治療相比，單片固定複方制劑顯著降低患者的停藥率，大大改善長期藥物治療依從性和連續性1-7，血壓、血脂、血糖的單一達标率都有提升。但随着動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）多重危險因素全面管理時代來臨，患者服藥個數顯著上升，一定程度導緻患者服藥依從性和長期維持受到影響，使藥物的心血管保護作用受限。Poly-Iran研究8、TIPS-3研究9等證明2-3種降壓藥物聯合他汀和/不和阿司匹林的單片固定複方制劑能夠顯著提升ASCVD高風險及已确診ASCVD患者的血壓和血脂達标率，以及藥物治療依從性。
2021年，單片固定複方制劑用于ASCVD一級預防的RCT研究荟萃分析結果顯示10，與傳統治療相比，單片固定複方制劑組心血管死亡風險下降35%，非緻死性心肌梗死風險下降48%，腦卒中風險下降41%，且ASCVD事件獲益在治療第一年就顯現（ASCVD事件率顯著下降27%）。
剛剛閉幕的ESC 2022上公布了SECURE研究結果，并同時在新英格蘭雜志線上發表研究全文。SECURE研究從心血管病二級預防角度，再次驗證了單片固定複方制劑用于近期心梗患者，能較傳統自由聯合藥物治療獲得更好的複合心血管結局轉歸。
NO.1、SECURE研究簡介
SECURE研究（Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in the elderly）是一項開放、随機、對照研究，比較單片固定複方藥物（含阿司匹林100 mg，雷米普利（2.5 mg，5 mg，或10 mg），和阿托伐他汀（20 mg或40 mg））與傳統自由組合藥物治療，對已有心梗患者再發心血管終點事件的影響。2499例近期心梗（<6月）、年齡65歲以上的患者經過3年的随訪，單片固定複方制劑組的主要複合終點事件（心源性死亡、非緻死性心梗和卒中、緊急血運重建）發生率顯著低于傳統治療組（分别為9.5%和12.7%，HR 0.76，95%CI：0.60~0.96；P=0.02），相對風險降低24%（圖1）。
關鍵次要複合終點事件（心血管死亡、非緻死性心肌梗死和非緻死性腦卒中）和心源性死亡事件的相對風險分别降低30%（HR 0.70，95%CI：0.54~0.90）和33%（HR 0.67，95%CI：0.47~0.97）（圖2）。研究預設亞組（國家、年齡、性别、有無糖尿病、慢性腎病和既往血管事件）均顯示一緻性結果。兩組不良事件發生率無明顯差别。
圖1.SECURE研究主要終點
圖2.SECURE研究關鍵次要終點
1、SECURE研究帶來最新的單片固定複方制劑在心血管疾病二級預防中的獲益證據
首先，一如單片固定複方制劑一貫特點，即患者對藥物治療依從性高，在SECURE研究中，CVD二級預防患者中單片固定複方制劑組治療依從性仍優于傳統治療組。研究6個月兩組服藥依從性分别為70.6%和62.8%（RR 1.13；95%CI 1.06-1.20），這樣的依從性優勢一直保持到治療24月，分别為74.1%和63.2%（RR 1.17；95%CI：1.10~1.25）（圖3）。
圖3.6個月和24個月時兩組依從性比較
由于SECURE研究是随機對照臨床試驗，是以，入選的受試者一般都能遵從方案規定服藥，并由研究者密切随訪，是以即便是傳統治療組的服藥依從性已經遠高于真實世界醫療，在這種背景下，單片固定複方制劑仍顯示出穩定的更優的服藥依從性。推測其主要原因在于單片固定複方制劑的用藥簡便性，而傳統治療中每天需要服用多個藥物，在二級預防主體人群老年患者中遺漏服藥在所難免。
其次，SECURE研究設計的一個特點是提供了多種不同劑量複方藥物的配方。單片固定複方制劑AAR40由阿司匹林100mg、雷米普利（2.5mg、5mg或10mg）和阿托伐他汀40mg 組成，研究者根據受試者既往病史或血檢情況，可選擇含阿托伐他汀降為20mg的單片固定複方制劑AAR20（除阿托伐他汀劑量外，餘同AAR40），SECURE結束時采用含阿托伐他汀40mg的單片固定複方制劑患者比例高達91.7%，而傳統治療組中僅40.4%。
盡管單片固定複方治療組與傳統治療組之間平均血壓和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水準之間并未顯示出顯著差異，但是，由于他汀藥物及ACE抑制劑的抗動脈粥樣硬化及心髒保護作用須在足夠長時間有效治療後方能逐漸顯現，是以，單片固定複方制劑卓越的依從性和維持長期治療的連續性保護作用，至少可以部分解釋為什麼SECURE研究中單片固定複方制劑組心血管結局轉歸更優。
另一方面，SECURE研究中，傳統治療組60%患者采用了阿托伐他汀20mg劑量，這與真實臨床實踐相一緻。含40mg阿托伐他汀的AAR40單片固定複方制劑，在SECURE研究3年期間顯示出和傳統治療組一緻的安全性，甚至更好的依從性。反思真實臨床實踐中，臨床醫師和患者更傾向于使用中等強度他汀治療，可能并非因為患者确實不能耐受較大劑量的他汀，而是因主觀顧慮或藥物獲得便捷性等因素，制約了他汀類藥物在二級預防中發揮的作用。
是以，單片固定劑量複方藥物用于患者二級預防的長期治療中，更能保持穩定的耐受劑量。近日發表的另一項單片固定複方藥物（含阿司匹林、雷米普利和阿托伐他汀）用于心血管二級預防的回顧性觀察性研究NEPTUNO研究結果顯示11，單片固定複方藥物組血壓、血LDL-C達标率顯著高于相同成分及劑量自由聯合藥物組、相同種類對等劑量自由聯合組或其它藥物使用組，單片固定複方藥物2年治療依從性顯著高于其它三組（分别為72.1%，62.2%，60.0%和54.2%，P<0.001），2年内複發心血管事件率顯著低于其它三組（分别為19.8%，23.3%，25.5%和26.8%，P<0.001）。SECURE研究和NEPTUNO研究一緻展現了單片固定複方制劑在心血管二級預防人群中優于傳統自由藥物聯合治療的優勢。
2、單片固定複方制劑用于心血管二級預防人群耐受性良好
SECURE研究設計中，入選的受試者基線情況和合并症與真實臨床實踐中二級預防人群特征較符合，比如受試者首次心梗年齡，男性65.6歲，女性72.0歲，男性受試者占比69%，合并高血壓患者77.9%，合并糖尿病者57.4%，合并慢性腎病者36.5%。在預設亞組分析中，基線不同特征患者均展現出單片固定複方制劑在二級預防中的顯著療效。SECURE研究的3年裡，單片固定複方制劑組提前中止研究者占比和傳統治療組接近（分别為13.8%和13.3%）。
是以，單片固定複方藥物能安全用于心血管二級預防患者。對單片固定複方制劑用于心血管疾病防治的耐受性和安全性一直是醫患雙方的隐憂，尤其是對病情相對複雜的二級預防患者，複方藥物組份和劑量的單一，限制了其臨床推廣。
NO.2、單片固定複方制劑：重要的是為了滿足和完善ASCVD的臨床治療需求
近半個世紀，心血管疾病防治藥物飛速發展，取得了令人矚目的成就。但迄今為止，心血管疾病仍是全球和導緻殘疾的主要原因，尤其ASCVD依然是人類緻死緻殘的主要疾病之一。經大量随機對照臨床終點研究獲得确鑿的循證醫學證據後，歐美和中國權威心血管病臨床實踐指南均推薦：對确診的ASCVD患者，應使用他汀類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEi）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滞劑、以及小劑量阿司匹林或氯吡格雷聯合治療，并将血壓控制到＜130/80 mmHg，LDL-C＜1.8mmol/L，并且長期維持。然而，在真實世界的醫療實踐中，這些具有改善ASCVD患者預後、指南導向的藥物治療（GDMT）并未能得到充分運用。大量研究結果顯示，GDMT的缺失、不完善以及未能長期堅持始終是提高ASCVD患者健康水準并延長壽命所面臨的重大挑戰。
多重ASCVD危險因素均控制不理想12，2015年大陸高血壓調查顯示高血壓治療率和達标率僅45.8%和16.8%，68.3%患者僅服用一種降壓藥物。2014年大陸第四次成人血脂調研顯示，ASCVD高危和極高危風險患者 LDL-C未達标率可達74.5%和93.2%，LDL-C不達标者接受降脂藥物治療率僅3.6%。對已發生心血管事件的患者，藥物治療率仍嚴重不足，PURE研究顯示13，來自全球18個國家的15萬餘名既往有冠心病或腦梗史患者，抗血小闆聚集藥物、阻滞劑，ACEI或ARB和他汀的使用率分别僅為25.3%、17.4%、19.5%和使用率14.6%，中低收入國家和地區藥物使用率極低，但即便經濟發達地區，上述藥物使用率也僅為62.0%、40.0%、49.8%和66.5%。此外，Maderi SH等研究發現14，無論是一級預防還是二級預防，心血管藥物長久使用率也會逐漸降低，2年堅持用藥率分别為50%和66%。
影響藥物依從性因素很多，治療方案複雜和每日需要服用多種類藥物是依從性差的最重要因素。是以，2003年Wald和Law首次明确提出，采用每日一次含多組份固定劑量單片固定複方制劑進行心血管疾病治療的理念，意在提高治療依從性，降低藥物副作用和治療費用。
NO.3、單片固定複方制劑用于ASCVD疾病防治的優越性
單片固定複方制劑最為優勢之處在于服藥治療依從性大幅提高。2000年至2019年期間，已發表的67個單片固定複方制劑和多藥自由聯合治療的依從性比較研究中，56個研究得出了單片固定複方制劑服藥依從性顯著優于多藥自由聯合治療5。
其次，單片固定複方制劑治療大大提高患者生活品質。ASCVD等慢性疾病患者，服用藥物種類衆多，藥片數量增加會帶來治療相關的焦慮、抑郁，甚至恐懼。推廣單片固定複方制劑用于多重ASCVD危險因素臨床管理，以及心血管疾病二級預防，不僅能預防和治療ASCVD發生和發展，還能使患者減輕疾病防治過程中的心理壓力，提高其心理健康和生活品質。
第三、單片固定複方制劑，能降低醫生處方困難，而患者服藥簡單、不易漏服，配藥便捷、價格低廉，這些都有利于ASCVD人群在長期治療過程中保持較高的治療可及性和有效治療的連續性，最重要的是，從衛生經濟學角度衡量，單片固定複方制劑廣覆寫後帶來的各種ASCVD事件和死亡風險下降，會極大減輕全社會衛生經濟負擔。
NO.4、單片固定複方制劑臨床應用的局限性
目前，心血管疾病防治實踐中，單片固定複方制劑的臨床應用仍不充分，可能存在以下原因，首先，現有不同劑量、不同組份的單片固定複方制劑不能完全滿足所有病人治療過程中劑量調整需求，這一局限性在CVD二級預防人群中更為突出。ASCVD一級預防與二級預防藥物組分及劑量更應有所不同，比如二級預防所必須的抗血小闆藥物，因其所緻的出血風險增加，已不在一級預防的臨床實踐指南中得到推薦，是以，進一步深入研究并開發出适合臨床ASCVD預防和治療需求的單片固定複方制劑，在保障患者安全性前提下，追求最大範圍人群得到最佳的心血管保護作用，是我們努力的方向。
其次，雖然各級醫療機構醫生已認識到血壓、血脂、血糖達标的意義以及對确診ASCVD患者改善心血管預後治療的意義，但對心血管疾病防治需保持長期達标的重要性尚未引起足夠重視，是以也就忽略了單片固定複方制劑存在這一方面的優勢。深入細緻對患者進行疾病知識普及，以單片固定複方制劑作為心血管疾病防治政策，有助于提升醫患雙方長期堅持達标管理。
其三，研發單片固定複方制劑所需的資金和人力使藥企面臨一定的負擔。臨床需要更多不同組分、不同規格的單片固定複方制劑。然而，單片固定複方制劑的藥物組分選擇、合适劑量選擇，是需要通過藥物-藥物的生物利用度影響，藥物化學結構的可相容性分析等諸多環節，才能進入臨床驗證。單片固定複方制劑的使命是價廉效優，但小型藥企，從投入到産出，易受資金限制，大型藥企研發重點較少會關注到這一類低利潤産品，這些都會制約單片固定複方制劑發揮CVD疾病防控中的潛在價值。
NO.5、單片固定複方制劑用于心血管疾病防治的展望
推進單片固定複方制劑在大陸心血管疾病預防和治療中的臨床應用，不僅僅是藥物制劑技術改進的實作，更是應對大陸心血管疾病防控，滿足慢病管理的臨床需求，是一種臨床診療模式的轉變。單片固定複方制劑應成為大陸預防和治療心血管疾病的優化政策。SECURE研究開創了各組分多種劑量組合的複方藥物配方供患者選擇，最大程度滿足了患者選用最大耐受劑量，并長久維持，最終顯示出優于多個藥物自由聯合的傳統治療方法。
SECURE研究結果再一次印證了單片固定複方制劑在堅持GDMT長期治療的可行性和優越性，預示着心血管疾病藥物治療模式即将發生重大轉變：單片固定複方制劑成為ASCVD患者的優化治療政策。
參考文獻：
1. Law MR, Wald NJ, Morris JK, et al. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. Bmj 2003;326(7404):1427. doi: 10.1136/bmj.326.7404.1427 [published Online First: 2003/06/28]
2. Webster R, Salam A, de Silva HA, et al. Fixed Low-Dose Triple Combination Antihypertensive Medication vs Usual Care for Blood Pressure Control in Patients With Mild to Moderate Hypertension in Sri Lanka: A Randomized Clinical Trial. Jama 2018;320(6):566-79. doi: 10.1001/jama.2018.10359 [published Online First: 2018/08/19]
3. Parati G, Kjeldsen S, Coca A, et al. Adherence to Single-Pill Versus Free-Equivalent Combination Therapy in Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis. Hypertension 2021;77(2):692-705. doi: 10.1161/hypertensionaha.120.15781 [published Online First: 2021/01/05]
4. Jaffe MG, Lee GA, Young JD, et al. Improved blood pressure control associated with a large-scale hypertension program. Jama-j am med assoc 2013;310(7):699-705.
5. Baumgartner A, Drame K, Geutjens S, et al. Does the Polypill Improve Patient Adherence Compared to Its Individual Formulations? A Systematic Review. Pharmaceutics 2020;12(2) doi: 10.3390/pharmaceutics12020190 [published Online First: 2020/02/27]
6. Melikian C, White TJ, Vanderplas A, et al. Adherence to oral antidiabetic therapy in a managed care organization: a comparison of monotherapy, combination therapy, and fixed-dose combination therapy. Clin Ther 2002;24(3):460-7. doi: 10.1016/s0149-2918(02)85047-0 [published Online First: 2002/04/16]
7. Davidson JA, Sloan L. Fixed-Dose Combination of Canagliflozin and Metformin for the Treatment of Type 2 Diabetes: An Overview. Adv Ther 2017;34(1):41-59. doi: 10.1007/s12325-016-0434-2 [published Online First: 2016/11/18]
8. Roshandel G, Khoshnia M, Poustchi H, et al. Effectiveness of polypill for primary and secondary prevention of cardiovascular diseases (PolyIran): a pragmatic, cluster-randomised trial. Lancet 2019;394(10199):672-83. doi: 10.1016/s0140-6736(19)31791-x [published Online First: 2019/08/27]
9. Yusuf S, Joseph P, Dans A, et al. Polypill with or without Aspirin in Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2021;384(3):216-28.
10. Joseph P, Roshandel G, Gao P, et al. Fixed-dose combination therapies with and without aspirin for primary prevention of cardiovascular di sease: an individual participant data meta-analysis. Lancet 2021;398(10306):1133-46.
11. González-Juanatey JR, Cordero A, Castellano JM, et al. The CNIC-Polypill reduces recurrent major cardiovascular events in real-life secondary prevention patients in Spain: The NEPTUNO study. Int J Cardiol 2022;361:116-23. doi: 10.1016/j.ijcard.2022.05.015 [published Online First: 2022/05/16]
12. 中國心血管健康與疾病報告編寫組. 中國心血管健康與疾病報告2021概要. 中國循環雜志 2022;37(6):553-78. doi: 10.3969/j.issn.1000-3614.2022.06.001
13. Yusuf S, Islam S, Chow CK, et al. Use of secondary prevention drugs for cardiovascular disease in the community in high-income, middle-income, and low-income countries (the PURE Study): a prospective epidemiological survey. Lancet 2011;378(9798):1231-43.
14. Naderi SH, Bestwick JP, Wald DS. Adherence to drugs that prevent cardiovascular disease: meta-analysis on 376,162 patients. Am j med 2012;125(9):882-7.e1.
專家簡介
山纓 醫生
複旦大學附屬華山醫院心内科主任醫師
複旦大學醫學院心血管臨床技能博士
Mayo Clinic心髒超聲通路學者
上海醫學會心血管學會高血壓學組秘書
李勇教授
複旦大學醫學院内科學；複旦大學附屬華山醫院内科學(心血管病學)主任醫師；複旦大學博士研究所學生導師；複旦大學附屬華山醫院心内科副主任，華山醫院心血管研究室主任；中國國家心血管病專家委員會委員中國高血壓聯盟副主席。中華醫學會心血管病分會高血壓學組委員；中國醫師協會高血壓專業委員會常務委員；中國醫師協會心力衰竭專業委員會常務委員；中國醫師協會動脈粥樣硬化工作委員會委員。中國醫師協會心血管内科醫師分會第一、二、三屆委員會委員上海醫學會心血管病學會委員，高血壓學組組長 Fellow，European Society of Cardiology (FESC)。
聲明：本文僅供醫療衛生專業人士了解最新醫藥資訊參考使用，不代表本平台觀點。該資訊不能以任何方式取代專業的醫療指導，也不應被視為診療建議，如果該資訊被用于資訊以外的目的，本站及作者不承擔相關責任。