更安全的雙免疫治療來了！
美國ONCOC4公司開發了一種新型的CTLA-4抗體ONC-392，可受周圍環境pH值控制，選擇性地消除惡性良性腫瘤中的Treg細胞，而不影響正常組織中的Treg，大大減少免疫相關不良反應的發生。
在治療多種實體瘤的PRESERVE-001試驗中，ONC-392聯合K藥不但取得了30%的客觀緩解率和90%的疾病控制率，而且全部13位患者中僅發生了3例3級的免疫相關不良事件，未發生4級或5級的不良反應，安全性十分良好[1]。
2011年，CTLA-4抑制劑伊匹單抗被FDA準許用于治療晚期黑色素瘤，成為全球首個癌症免疫治療藥物。但沒過幾年，CTLA-4的風頭就全被後來者PD-1給搶走了。
這倒不是人們喜新厭舊，還是CTLA-4自己不争氣。相比于PD-1，CTLA-4抑制劑不但治療效果欠佳，副作用還更多[2]。以至于現在，CTLA-4抑制劑幾乎隻用于與PD-1抑制劑組成雙免疫治療，很少單獨使用。
而在雙免疫治療中，CTLA-4不良反應的問題也同樣嚴重。據統計，接受CTLA-4+PD-1雙免疫治療的患者中，73%~90%都會發生嚴重（3級或以上）的免疫相關不良反應[3]。雖說雙免疫治療的效果很好，但這麼高的嚴重不良反應發生率極大地限制了雙免疫治療的應用。
那為什麼CTLA-4的副作用這麼大呢？
CTLA-4分子
科學家們最初在開發CTLA-4抑制劑時，想的是CTLA-4是一個免疫檢查點分子，用抗體封閉住CTLA-4就能激活免疫系統，殺死癌症。但實際上，CTLA-4的抗癌作用并非這麼産生的。
研究顯示，CTLA-4分子幾乎隻在Treg細胞上表達。在癌症中，CTLA-4抗體可以通過抗體介導的細胞毒性作用（ADCC）或抗體介導的吞噬作用（ADPC）清除惡性良性腫瘤中的Treg細胞，以此解除惡性良性腫瘤内部的免疫抑制[4]。而CTLA-4抗體的檢查點阻斷作用，則會導緻全身T細胞的激活，引起各種免疫相關不良反應。
進一步研究還發現，Treg中的CTLA-4分子會不斷在細胞表面和細胞内部循環。傳統的CTLA-4抑制劑，如伊匹單抗，與CTLA-4的結合十分牢固，當CTLA-4循環到細胞内部時依然結合在一起。這就導緻細胞會把CTLA-4分子當做異物，在溶酶體中降解，讓Treg細胞表面的CTLA-4分子水準下降，進一步加劇了各種副作用的發生。
據此，ONCOC4公司開發了一種pH敏感型CTLA-4抗體ONC-392。它在細胞表面可以與CTLA-4分子結合，但到溶酶體的酸性環境中又會跟CTLA-4分開，避免CTLA-4被溶酶體降解。這樣一方面可以減少靶向CTLA-4的副作用，另一方面還能增加惡性良性腫瘤中對Treg的ADCC作用和ADPC作用，增加療效。
ONC-392在溶酶體的酸性環境中與CTLA-4解耦，可減少副作用，增強療效
在PRESERVE-001試驗中，共有13位患者接受了ONC-392聯合K藥的治療。其中7位患者使用了3mg/kg的ONC-392，6位患者使用了6mg/kg的ONC-392。目前，隻有3人出現了3級的免疫相關不良事件，沒有4級或5級事件，也沒有觀察到劑量限制性毒性。相比于以往雙免疫治療中70%以上的嚴重免疫相關不良反應發生率，ONC-392的安全性十分優秀。
療效上，目前可評估的10位患者中，有3人部分緩解，6人病情穩定，客觀緩解率30%，疾病控制率90%，療效也不錯。
ONCOC4聯合創始人、首席醫學官鄭盼博士表示：“我們的劑量遞增和劑量擴充研究的資料顯示，ONC-392與pembrolizumab單抗聯合治療具有非常好的治療指數，我們對免疫治療耐藥的黑素瘤患者的劑量擴充研究的早期資料尤其感到鼓舞。”
參考文獻：
[1]. https://www.oncoc4.com/index.php/blog/news-releases/item/12-oncoc4-to-present-positive-data-from-ongoing-phase-1-2-preserve-001-trial-of-onc-392-in-combination-with-pembrolizumab-at-sitc-2022
[2]. Calabrese L H, Calabrese C, Cappelli L C. Rheumatic immune-related adverse events from cancer immunotherapy[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2018, 14(10): 569-579.
[3]. Blank C U, Rozeman E A, Fanchi L F, et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma[J]. Nature medicine, 2018, 24(11): 1655-1661.
[4]. Liu Y, Zheng P. Preserving the CTLA-4 checkpoint for safer and more effective cancer immunotherapy[J]. Trends in pharmacological sciences, 2020, 41(1): 4-12.
[5]. Zhang Y, Du X, Liu M, et al. Hijacking antibody-induced CTLA-4 lysosomal degradation for safer and more effective cancer immunotherapy[J]. Cell research, 2019, 29(8): 609-627.