編譯：陳康教授
CK注：小衆的話題，但與胰島素抵抗以及非酒精性脂肪性肝病相關。
指南共識 l 2023代謝性高鐵蛋白血症（hyperferritinaemia）定義和分類的共識聲明
摘要
高鐵蛋白血症是一種常見的實驗室檢查發現，通常與代謝功能障礙和脂肪肝有關。代謝性高鐵蛋白血症反映了鐵代謝的改變，這種改變導緻鐵在體内的積累傾向，并且與心髒代謝性疾病和肝病的風險增加相關。調節鐵穩态群組織鐵水準的遺傳變異體是代謝功能障礙個體血清鐵蛋白水準的主要決定因素，提出了鐵累積可能與胰島素抵抗和相關器官損傷的發病機制有關的假設。然而，仍缺乏非侵入性診斷代謝性高鐵血紅蛋白血症和鐵超載分期的經驗證标準，也沒有鐵耗竭療法（iron depletion therapy）獲益的明确證據。在此，對代謝功能障礙個體中高鐵蛋白血症與鐵蓄積之間的關系以及相關臨床結果的文獻進行綜述。提出代謝性高鐵蛋白血症的更新定義和臨時分期系統，該定義和分期系統已獲全球多學科專家研究小組的一緻同意。目标是促進代謝性高鐵蛋白血症的流行病學、遺傳學、病理生理學、臨床相關性和治療研究，為此，也就主要未滿足的需求、優化設計和臨床相關結果提供建議。
介紹
鐵蛋白是細胞内主要的鐵儲存蛋白，是鐵儲存和發炎的生物标志物。血清鐵蛋白濃度升高是常見的生化發現，在明顯健康的個體中患病率為5.9–19.0%，取決于種族1。由于鐵蛋白是負責體内鐵儲存的主要蛋白質，是以它代表了鐵超負荷條件下(如血色病)全身鐵的一種有價值的生物标志物，用于指導鐵降低治療1。鐵蛋白也是急性期反應物，并且在慢性炎性病症中，例如在具有胰島素抵抗和代謝功能障礙[即，存在代謝改變，包括2型糖尿病和/或肥胖症或至少兩種通常與胰島素抵抗相關的特征(内髒肥胖症增加、緻動脈粥樣硬化性血脂異常、動脈高血壓或高胰島素血症)]的個體中，鐵蛋白的水準經常增加2。即使在無發炎的情況下，血清鐵蛋白水準也與肝脂質蓄積量、胰島素抵抗的嚴重程度和代謝功能障礙的特征有關3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13。胰島素抵抗和代謝功能障礙也與鐵超載綜合征有關，鐵超載綜合征的特征是高鐵蛋白血症和鐵主要在非實質肝細胞(枯否細胞)中積聚；該綜合征具有與代謝功能障礙相關的高鐵蛋白血症的流行病學、遺傳和生化特征14。這種疾病的特征是與代謝功能障礙相關的代謝亢進症，最初命名為胰島素抵抗相關的肝鐵超載綜合征，随後定義為代謝障礙性鐵超載綜合征(DIOS/ dysmetabolic iron overload syndrome)或代謝障礙性高鐵蛋白血症14,15,16,17。與血色病（haemochromatosis）患者不同，DIOS患者合理地保留了鐵調素（hepcidin）的産生，鐵調素是肝髒對鐵和發炎反應而分泌的一種鐵調節激素14,15,16。各種定義并存(其中一些定義，如DIOS，要求對非實質組織鐵超載進行組織學證明，而其他定義無需此要求，并使用不同标準來定義代謝功能障礙)的情況，迄今為止對該領域已發表研究的結果和結論的可比性造成了嚴重限制。
與代謝功能障礙相關的高鐵蛋白血症(此處我們将其命名為“代謝性高鐵蛋白血症”/MHF/ metabolic hyperferritinaemia)的個體，體内鐵儲備的程度不同，這與血清鐵蛋白水準部分相關14。在MHF個體中，體内鐵儲存在正常至中度鐵超載的範圍内，通常低于血色病所達到的水準14。實際上，在存在鐵蓄積風險因素(例如，遺傳風險變體、男性和老年)的情況下，存在代謝改變的個體中可能出現鐵蛋白血清水準升高，并且與正常的轉鐵蛋白飽和度相關14。是以，MHF個體的鐵代謝改變譜範圍從輕微的生化變化到組織鐵累積，這可能導緻鐵相關的器官損傷14。
以前的分類嘗試集中在最嚴重的MHF，如DIOS，其中高鐵蛋白血症也與組織鐵超載相關，并且基于異質性和不明确的标準來定義鐵蓄積與代謝功能障礙相關。從曆史上看，DIOS診斷是基于枯否細胞鐵蓄積的組織學證明14,15,16。肝髒組織學對于支援臨床相關鐵超載患者的該疾病診斷至關重要。然而，鑒于其侵襲性，肝髒活檢限制了臨床實踐和研究中對鐵超載的評估。成像技術的進步現在能夠通過MRI準确、無創地估計鐵的組織濃度(補充BOX1)。MRI可通過評估脾和肝中的鐵水準來近似估計鐵積聚的細胞優勢。越來越多的證據表明，代謝功能障礙患者肝髒和全身鐵含量與血清鐵蛋白水準相關6,7,18,19,20,21,22。重要的是，大多數(但不是全部)研究23已經表明，在盡管沒有急性發炎但具有顯著的高鐵血紅蛋白血症的患者中，典型地觀察到肝髒和身體鐵儲備的顯著增加19,24。然而，鐵蓄積的量很少達到定義血色病和其他原發性鐵障礙的門檻值，其中過量的鐵足以驅動進行性器官損傷6,7,18,19,20,21。鐵超載的模式在DIOS和血色病中也是不同的，鐵超載主要發生在巨噬細胞中，這是DIOS的典型表現25。
方法學
考慮到高鐵蛋白血症在臨床實踐中的高患病率，加上對潛在病理生理學和臨床意義的了解日益加深，有必要更新定義和分級系統。是以，本共識聲明的總體目标是為更準确的MHF診斷和分類提供建議，并通過前瞻性研究進行驗證，為這些研究的設計提供建議，并強調該領域中一些未滿足的主要研究需求。由于目前缺乏強力證據來支援篩查和診斷MHF然後采用特定方法(如鐵耗竭)治療的建議，目前的共識聲明主要針對在三級轉診中心工作的臨床醫生以及臨床和基礎研究人員。更新後的MHF定義将有助于對該疾病的臨床意義、病理生理學和治療進行更大規模的協作研究，但仍需前瞻性驗證和進一步完善。長期目标是改善MHF患者的臨床管理。基于現有證據，還就該疾病的診斷、管理、随訪和治療向臨床醫生提供專家建議(詳見補充材料)。
由來自五大洲和14個國家的專家研究人員組成的多學科全球小組就MHF達成共識，研究領域包括鐵代謝、臨床内分泌學、肝病、放射學和血液學。該小組的人員選擇包括活躍在該領域的主要研究者，并涵蓋所有涉及的主要學科和不同的地理區域。我們考慮了與MHF相關的論文的相應作者和主要區域科學協會的代表。前15項聲明(補充表1)是由兩位相應的作者在對文獻進行初步審查後起草的；相應的作者起草了這份文獻綜述的結果，提出了書面建議，并撰寫了初稿。與臨床醫生相關的聲明标記為“臨床相關”(CR/ clinically relevant)。從所有作者處收到了書面回報，并在疫情Covid-19期間通過個人會議、線上電話會議和電子郵件對該回報進行了讨論。
随後，通過2022年6月1日線上問卷進行的初步德爾菲程式，對關于15項建議的共識進行了正式測試。資料收集期為4周。第1輪調查包含五個領域，五個點按Likert類型分類，供受訪者表明他們對陳述的同意程度(即“同意”、“在一定程度上同意”、“既不同意也不反對”、“在一定程度上不同意”或“不同意”)。在第一輪中，同意或多少同意一項聲明的受訪者可以提供評論或建議編輯，而不同意或多少不同意的受訪者需要解釋原因。結果詳見補充表1。需要≥75%的參與者同意才能提出建議，這在第一輪德爾菲過程中對所有提案都實作了。然而，通過電子郵件進行了進一步的讨論，以報告第一輪的結果以及第一輪中的評論和分歧，這些在手稿的最終版本中被考慮在内。對于德爾菲流程，使用其他德爾菲研究中使用的評分系統，為每個陳述和建議配置設定了一個等級，以訓示一緻程度，其中“U”表示一緻(100%)同意；“A”90-99%同意；“B”78-89%同意；“C” 67-77%一緻26。
這項研究是由L.V .和E.C .設計并最終确定建議的..初稿由L.V.、E.C.、D.Mc.、B.H.、A. Pagani、D.P.、L.S.和F.V.撰寫，并由L.A.、H.H.、S.A.、E.B.、E.A.T.、J.-M.F.-R.、J.D.R.、P.P.和H.Z.審查了重要的學術内容。所有作者都參與制定建議，審查初稿，參與德爾菲共識過程，審查并準許最終手稿。
推薦
流行病學和危險因素
R1 胰島素抵抗和代謝功能障礙的特征與鐵代謝調節的特異性改變有關，在流行病學上與器官損傷和臨床結局相關(U)。
并非所有代謝功能障礙或脂肪肝患者的血清鐵蛋白水準都升高，這表明MHF患者構成了一個具有獨特風險因素、病理生理學和臨床結局的亞群，可能值得進行具體管理。BOX1概述了代謝功能障礙、脂肪肝和胰島素抵抗的個體中與高鐵蛋白血症和體内鐵蓄積相關的主要遺傳和獲得性疾病。
1998年首次描述血清鐵蛋白水準與胰島素抵抗有關(參考文獻27)。胰島素抵抗的嚴重程度3,4,5,6,7,8,9,10,11,28和脂肪肝病的嚴重程度，但不是發炎的循環生物标記物，已被報道為MHF的決定因素6,7,18,19,20,21,29,30。另外，與鐵代謝相關的遺傳變異體(而非影響肝髒脂質處理的變異體)與脂肪肝患者血清鐵蛋白和MHF水準升高相關31。這一觀察結果與表明血清鐵蛋白水準比代謝功能障礙個體肝髒脂質積聚的嚴重程度更能反映肝髒和身體鐵儲存的發現相一緻6,7,18,19,20,21。此外，男性、老年和輕中度酒精攝入會導緻傾向于脂肪性肝病中鐵的積累。該證據基于對脂肪肝或多種代謝改變患者隊列的肝髒組織學和MRI評估6,7,18,19,20,21。是以，在胰島素抵抗但無急性炎性疾病、嚴重酗酒或糖尿病控制不佳的患者中，血清鐵蛋白水準主要由鐵代謝調節異常決定，其次是由胰島素抵抗的嚴重程度決定。
在南韓進行的一項大型中年健康男性前瞻性隊列研究中，血清鐵蛋白水準升高與5年随訪期間代謝綜合征的發生獨立相關32。此外，在一項針對歐洲偶發2型糖尿病病例的大型前瞻性研究中，血清鐵蛋白水準升高與2型糖尿病風險增加相關，即使在沒有明顯發炎、肝病、高飲酒或肥胖的個體中也是如此33。
歐洲人群過去25年的資料表明，血清鐵蛋白濃度與胰島素抵抗和代謝功能障礙相關，即使在無脂肪肝或肝髒鐵水準在參考範圍内的個體中也是如此3,4,5,6,7,8,9,10,11,27。然而，在血清鐵蛋白濃度高的個體中，脂肪肝的存在可能表明胰島素抵抗和代謝綜合征的風險增加，而肝鐵超載的存在可能表明高血糖的風險增加34。這些資料與過去十年的遺傳證據一緻，即身體鐵儲備在确定一般人群中的肝病和2型糖尿病的發生中具有因果作用35,36,37。
作為一種穩健的流行病學方法，采用孟德爾随機配置設定法來分析與代謝功能障礙相關的脂肪性肝病(也稱為代謝功能障礙相關脂肪性肝病/MAFLD)的因果估計，并将其作為一種使用遺傳變異體的結果，2022年發表的一項包括歐洲個體的研究表明，遺傳預測的肝髒鐵水準升高與脂肪性肝病風險增加相關。盡管需要确認，但這些資料支援肝髒中鐵沉積水準與代謝功能障礙之間的因果關系38。
BOX1促成因素
這些因素導緻或與鐵蛋白水準升高或代謝性高鐵蛋白血症(MHF)的發生,以及随後的鐵蓄積(代謝障礙性鐵超載綜合征；DIOS)在代謝功能障礙或脂肪肝疾病的個體中。
遺傳/基因男性性别4,7,30HFE p.C282Y緻病變異的雜合存在或p.H63D變異的純合存在，或特别是p.C282Y/p.H63D變異體的複合雜合性7,30,101
PCSK7變體102不存在TMPRSS6 p.A736V變體37,103
雜合存在的SERPINA1 PiZ和PiS緻病變體104
β-珠蛋白基因的雜合緻病變體(HBB)，即β-地中海貧血性狀18
罕見的NMBR變體105
編碼銅藍蛋白（ceruloplasmin）基因的雜合緻病變體31
獲得性
胰島素抵抗嚴重程度3,4,5,6,7,8,9,10,11,106
脂肪肝疾病嚴重程度6,7,18,19,20,21
老齡化4,7,30
與脂質累積相關的鐵代謝調節改變(吸收和細胞滞留增加)14,40,41,42,107
肝髒中的鐵積聚7,9,20,21
輕中度飲酒；男性每日30 g，女性每日20 g7
肝銅缺乏和銅藍蛋白活性降低51,52
發病機理
R2 這種鐵代謝調節改變的病理生理學似乎是在存在允許的環境和遺傳決定因素的情況下由脂毒性觸發的，但需要進行額外的研究來闡明亞臨床發炎的作用及其潛在機制和意義(U)。
鐵積累機制
MHF的發病機制是多方面的，與常見遺傳變異對鐵穩态以及肝、腸和脂肪組織因素的影響有關。通過hepcidin/鐵調素-ferroportin/運鐵素軸維持全身鐵穩态。Hepcidin/鐵調素是一種肝肽激素，鐵和發炎可上調hepcidin的表達。Hepcidin通過結合、阻斷和誘導鐵輸出蛋白鐵轉運蛋白的降解，控制鐵從十二指腸腸細胞和巨噬細胞流入血流。由于hepcidin分泌增加，鐵在表達鐵轉運蛋白的細胞中積聚，主要是巨噬細胞，其次是肝細胞。遺傳性鐵超載疾病(如血色病)最常由hepcidin合成減少或鐵輸出受損引起39。在MHF患者中，對鐵儲存有反應的hepcidin釋放和hepcidin下調腸鐵吸收的能力通常得以保留40。然而，已報告了鐵通量的微妙改變，其中過量的脂肪酸與hepcidin限制腸鐵吸收的能力降低有關，同時增加肝鐵攝取群組織沉積40,41,42,43。
另外，無發炎臨床體征的2型糖尿病患者表現為MHF伴hepcidin水準降低，全身鐵水準升高44。此外，2型糖尿病的發生可能與高胰島素血症誘導的hepcidin釋放受損有關45。在代謝功能障礙和高鐵蛋白血症患者中，身體鐵儲備與高膳食鐵攝入46和獨特的微生物群概況有關47。在MHF或肥胖症患者中，肝細胞中輕度鐵蓄積的發展可導緻hepcidin上調并進一步抑制鐵吸收48,49,50。對hepcidin的保留調控将有利于鐵在肝巨噬細胞(枯否細胞)中的優先保留，其中鐵轉運蛋白在肝巨噬細胞中高度表達31,51,52。在這種情況下，與hepcidin受損相關的遺傳變異體的存在将有利于更嚴重的鐵蓄積和DIOS的發生(表)。
表1代謝功能障礙個體的鐵代謝譜
在包括肝細胞在内的幾種細胞譜系中，鐵氧化酶銅藍蛋白與鐵轉運蛋白協同作用輸出鐵，其表達減少也可能有利于肝髒中的鐵積累。此外，決定銅藍蛋白輕度功能損害的CP基因(編碼銅藍蛋白)的低頻遺傳性遺傳變體與脂肪肝患者的MHF和更嚴重的肝病相關31。
過量鐵在組織損傷和胰島素抵抗中的作用
雖然鐵超載在确定肝病(肝纖維化進展和肝細胞癌)和胰腺β細胞衰竭中的作用已在血色病中确定39，鐵代謝調節異常在血脂異常和胰島素抵抗發病機制中的潛在作用尚不清楚。補充資料框中詳細讨論了鐵蓄積、BMP-SMAD信号通路激活、脂質代謝調節和肝病發生之間的複雜關系2。這一過程可能涉及促進鐵死亡以及肝細胞和其他肝細胞中其他形式的細胞死亡53。在脂肪性肝病患者中，與細胞中沒有鐵蓄積的病人相比，肝髒巨噬細胞中的鐵蓄積與更嚴重的肝損害相關20,54。通過催化活性氧(ROS)的形成，過量的鐵促進亞臨床發炎，亞臨床發炎通過直接下調胰島素受體表達和信号傳導以及通過惡化葡萄糖和脂質代謝的改變而導緻胰島素抵抗10,44,55,56、纖維生成和癌發生14。血色病患者的巨噬細胞通常因hepcidin缺乏而缺鐵，與此不同，巨噬細胞和肝星狀細胞中的鐵蓄積與促炎和促纖維化反應有關57,58。此外，過量的脂肪酸和脂毒性通過誘導FTH1(編碼鐵蛋白H亞機關(具有鐵氧化酶活性))誘導巨噬細胞鐵蓄積，進而易患發炎和2型糖尿病59。
除胰島素抵抗和血脂異常之外，鐵蛋白水準和肝髒中鐵儲存水準也與脂肪組織中鐵的積聚有關，這導緻小鼠模型和患者中的胰島素抵抗、脂聯素分泌受損和内分泌功能改變55,56,60以及脂肪肝患者中氨基酸和磷脂代謝的調節受損61,62。實際上，鐵轉運蛋白也在脂肪細胞中表達，在那裡它可以被hepcidin靶向以發揮其内分泌功能55。胰島素抵抗和脂肪組織的擴張會調節鐵相關基因的表達，如代謝改變患者脂肪組織中的轉鐵蛋白受體1 (TFRC)和FTH163,64。脂肪細胞中鐵水準的增加，例如在實驗模型中高水準的hepcidin或脂肪組織特異性FPN缺失的條件下，負調節編碼瘦素和脂聯素的基因的表達55,65。該機制可能與肥胖及胰島素抵抗的發生有關。脂肪中鐵水準在胰島素抵抗發生中的關鍵作用得到了證據的支援，證據表明，降低鐵輸出蛋白鐵轉運蛋白表達的脂肪特異性遺傳變異體導緻胰島素抵抗和肥胖66。盡管确切的機制仍有待闡明，但在小鼠中通過高脂肪飲食喂養，改變了脂肪細胞和脂肪組織中巨噬細胞之間的鐵旁分泌轉運，這有助于巨噬細胞極化的改變57,67。鐵積累也可能直接參與促進血管損傷，包括通過表觀遺傳機制(補充BOX3)。
根據脂肪組織和腸道之間在控制熱量和營養流入方面的多水準串擾的概念，脂肪組織中的低鐵水準，作為組成型或誘導型脂肪細胞特異性轉鐵蛋白受體1 (TFRC)缺乏或腺相關病毒介導的成熟脂肪細胞中的鐵輸出鐵轉運蛋白的過表達的結果，保護小鼠免于高脂肪飲食誘導的代謝紊亂68。在此類臨床前模型中，脂肪細胞中鐵的細胞水準降低與高脂肪飲食喂養後腸細胞對脂質吸收的限制有關，其信号和機制尚未明确68。然而，值得注意的是，轉鐵蛋白受體1是脂肪細胞褐化、産熱和保護胰島素抵抗所必需的，通過調節細胞内鐵代謝和線粒體功能實作69。
在細胞内，鐵蛋白參與鐵的儲存；是以，增加的鐵蛋白合成通過限制氧化還原生物學中自由基的産生和誘導免疫應答中抗炎細胞因子的表達而具有潛在的保護功能70。相比之下，在小鼠和細胞模型中的實驗工作表明鐵蛋白也可能作為促炎分子(在70)。與這一發現一緻的是，在一項對血色病患者的回顧性研究中，血清鐵蛋白水準是比肝髒鐵含量、性别、脂肪變性或酒精攝入更好的纖維化分期預測名額，這表明鐵蛋白可能參與纖維化，而不僅僅是作為鐵儲存的被動名額71。鐵蛋白是代謝功能障礙患者病理過程的旁觀者還是媒體值得進一步研究。
圖1顯示了一個促進MHF患者組織中鐵蓄積的鐵代謝改變機制的工作模型。1。
圖1:代謝性高鐵蛋白血症和相關鐵蓄積的病理生理學
肝髒脂質蓄積(脂肪變性)和肝髒脂質代謝改變是與全身性胰島素抵抗相關的疾病，會導緻脂肪毒性和局部發炎，進而誘導具有抗氧化活性的分子鐵蛋白的合成。在這種情況下，飲食中脂質和鐵的過量水準會導緻鐵(Fe)的循環水準增加，尤其是在具有許可遺傳背景的男性個體中。由于存在下調鐵轉運蛋白1的亞臨床發炎，鐵不僅在肝細胞中積聚，還在枯否細胞和肝星狀細胞中積聚，進而引發肝細胞損傷、鐵死亡、發炎和纖維化。這一過程會引發進行性肝病，但鐵從肝髒溢出也可能會加重脂肪組織中的胰島素抵抗，損害食欲控制肽的分泌，進而促進2型糖尿病及其并發症的進展。該圖代表了導緻代謝功能障礙患者代謝性高鐵蛋白血症的主要病理生理學途徑(未描述脂質、葡萄糖和鐵代謝之間的所有肝外和肝内互相作用)。
MHF的定義和診斷
R3 提議将血清鐵蛋白水準作為最準确和可用的生物标志物，以非侵入性方式捕獲上述鐵代謝改變(即MHF)的存在并對其進行分級，所述鐵代謝改變與葡萄糖和脂質代謝失調以及肝脂質累積相關。(A) (CR)
有四個原因說明所提議的根據鐵蛋白的血清濃度來确定MHF診斷和MHF嚴重程度分級。首先，與基于MRI的組織鐵定量相比，血清鐵蛋白水準是一種幾乎普遍可用且廉價的生物标志物。第二，對于血清鐵蛋白水準的測量存在完善的标準化72。第三，有證據表明，在沒有急性發炎的情況下，血清鐵蛋白水準反映了鐵儲存或鐵超載的嚴重程度6,7,18,19,20,21。第四，血清鐵蛋白水準也可以反映與脂毒性和亞臨床慢性發炎相關的鐵代謝變化，這些變化與組織損傷相關，與鐵儲備無關14。我們将該疾病命名為MHF，但并未提及鐵代謝和積累的改變以反映這一選擇。
R4 提議将該疾病定義為MHF，并根據血清鐵蛋白門檻值水準(1-3級)對其嚴重程度進行分級，這将需要前瞻性驗證和優化。如果可能，應在生活方式改變(U)至少3個月後評估血清鐵蛋白水準(CR)。
R5 作為代謝功能障礙的标準，我們提出符合MAFLD定義的标準，但做了以下修改:将脂肪肝的存在納入标準中，排除具有明顯發炎和大量飲酒(A)生化體征的标準(CR)。
BOX2和3中報告推薦的MHF診斷标準。為了提供一緻和全面的概念架構，代謝功能障礙的定義仿照了用于診斷MAFLD的定義73。我們提議根據鐵蛋白的血清濃度和肝鐵濃度(如果可用)将鐵代謝改變的嚴重程度從1分級至3(BOX2和3；注意血色病、持續增加的轉鐵蛋白飽和度和一些癌症排除了MHF的診斷)。當這種方法在臨床實踐或研究中可行時，建議在至少3個月的生活方式咨詢後重新評估血清鐵蛋白水準，包括減少酒精攝入和優化藥物治療。這一建議是合理的，因為血清鐵蛋白水準對生活方式改變有部分反應74,75，強調了在MHF觀察到的鐵代謝改變可能反映了脂毒性以及鐵儲備的概念。生活方式咨詢應個體化，通常包括關于減肥、飲食組成、停止飲酒和增加體育活動的建議。需要驗證MHF分級對臨床事件風險進行分層的能力；該驗證将有助于使流行病學研究中的結果報告标準化，并改善治療研究中的分層。
BOX2 代謝性高鐵蛋白血症的拟議更新診斷标準
. 血清鐵蛋白濃度:循環鐵蛋白水準男性> 300 ng/ml，女性> 200 ng/ml
. 加上脂肪肝的證據:通過肝髒活檢、成像(包括MRI、超聲檢查、CT)、瞬時彈性成像的連續衰減參數或無創生物标志物或評分(如脂肪肝指數，限于流行病學研究108,109)
. 或2型糖尿病和/或肥胖症(按種族調整，歐洲裔BMI> 30 kg/m2)
. 或與胰島素抗性相關的代謝改變的兩個或多個特征16
. 超重(按種族調整，歐洲裔BMI人> 25 kg/m2)或腹圍增大(按性别和種族調整，男性> 102 cm，歐洲裔女性> 88 cm)
. 甘油三酯循環水準升高(> 150 mg/dl)
. 低HDL膽固醇(< 45 mg/dl男性和< 55 mg/dl女性)
. 空腹血糖水準升高(> 100 mg/dl)
. 動脈性高血壓(> 130/85 mmHg或使用降壓藥)
. 空腹高胰島素血症或胰島素抵抗的證據(局部驗證，如HOMA-紅外指數> 2.7)
排除标準
· 血色病，經基因确認，或有證據表明身體鐵儲備增加伴轉鐵蛋白飽和度持續增加(> 50%)或其他影響鐵代謝的遺傳性疾病:包括鐵代謝疾病(如鐵轉運蛋白病)、鐵負荷貧血(如地中海貧血和紅細胞生成障礙性貧血)和溶血性疾病
· 過去6個月内高酒精攝入量(>男性每日60 g，女性每日> 40g)b
· 非輕度貧血，與地中海貧血特征有關和/或有其他血紅蛋白變體(如鐮狀血紅蛋白、HbS)c
· 紅細胞輸注治療或既往持續紅細胞輸注(如在重大創傷或重大疾病後)或近期(5年内)鐵輸注治療
· 終末期腎病或透析
· 其他形式的二價鐵過載，例如，由于暴露于焊接煙霧110
起始消除後重新評估d
· 炎性疾病(表現為活動性感染、活動性自身炎性疾病、C反應蛋白水準高于正常範圍上限、晚期惡性良性腫瘤形成、膿毒症和多器官功能衰竭)e
· 急性肝損傷(肝酶> 5倍正常值上限)
· 前6周中度飲酒(<男性每日60 g，女性每日< 40 g)或酗酒f
· 控制不良的糖尿病
· 口服鐵補充劑，多種維生素與鐵，維生素C補充劑
a該門檻值需要在每個人群中進行驗證。事實上，這本身就應該是研究的目标。
b符合與代謝功能障礙相關的脂肪肝定義，低或甚至中等風險酒精攝入量(>男性30g/天或女性> 20g/天)被認為是一個輔助因子，但它并不排除代謝功能障礙對高鐵蛋白血症的貢獻以及診斷代謝障礙性鐵蓄積的可能性。
c不将影響鐵或紅細胞生成的雜合性突變的存在視為排除标準。
d如果可行，最好在至少3個月的生活方式改變咨詢後确定分級(對于橫斷面流行病學研究或臨床中心而言，當保障上不可行時，這不是強制性的)。如果可用，通過MRI量化肝髒中的鐵蓄積應優先于評估血清鐵蛋白水準，以分級代謝性高鐵血紅蛋白血症。
e持續高于正常範圍上限的C反應蛋白被視為排除标準，應提示評估其他診斷(參見補充表2)。f待檢驗的假設是，根據代謝功能障礙相關脂肪性肝病(MAFLD)的定義，低于該門檻值的酒精攝入可被視為一種輔助因素，而非導緻高鐵蛋白血症的唯一原因。
HOMA-IR，穩态代謝評估胰島素抵抗指數。
BOX3 代謝性高鐵蛋白血症的拟議分級标準
有或沒有鐵積累
· 在缺乏非侵入性評估的情況下，如果生活方式改變後鐵蛋白> 550 ng/ml，則可能懷疑存在鐵蓄積，這被确定為辨識非酒精性脂肪性肝病患者是否存在肝鐵蓄積的最佳門檻值31,82
· 在臨床研究和臨床實踐中，對于鐵蛋白> 550 ng/ml的患者，鐵蓄積可根據肝活檢時組織學鐵染色證據(非實質或混合模式)或肝鐵濃度> 2，000 μg/g幹肝組織、或在男性中去除鐵達到耗損> 3.5 g或在女性中> 2.5 g、或肝鐵儲備增加(如通過MRI以非侵入方式檢測到的那樣)(根據當地臨床方案)來确定，R2 * > 70s-1是首選的一線方法19
代謝性高鐵血紅蛋白血症分級a
· 1級:無明顯鐵蓄積(鐵蛋白< 550 ng/ml，R2 * < 70s-1相當于< 36 μmol/g肝鐵)
· 2級(代謝障礙性鐵蓄積):輕度鐵蓄積(鐵蛋白水準550–1，000 ng/ml，或代謝性高鐵蛋白血症和R2 * 70–140s-1，相當于肝髒中36–74 μm ol/g的鐵)
· 3級(代謝障礙性鐵超載綜合征):中度或重度鐵蓄積(鐵蛋白> 1，000 ng/ml，或代謝性高鐵蛋白血症和R2 * > 140s-1，相當于肝髒中鐵> 74 μmol/g)
a如果可行，最好在至少3個月的生活方式改變咨詢後确定分級(對于橫斷面流行病學研究或在臨床中心，如果保障上不可行，則不是強制性的)。如果可用，通過MRI量化肝髒中的鐵蓄積應優先于評估血清鐵蛋白水準，以分級代謝性高鐵血紅蛋白血症。
b代謝異常鐵蓄積和代謝異常鐵超載綜合征的診斷需要無創性肝鐵蓄積證據。
R6 鑒于初步證據表明，在MHF穩定期患者中，血清鐵蛋白水準可能與組織中的鐵蓄積有關，建議在臨床研究中通過MRI對肝髒中的鐵濃度進行非侵入性估計。在病理生理學研究和臨床實踐中，對于血清鐵蛋白水準高(2級，但特别是3級)和/或存在額外的鐵超載臨床風險因素的患者，可考慮采用這種方法(如有)。當可用時，組織中的鐵濃度應優先于血清鐵蛋白水準，用于MHF 分級。(A) (CR)
根據《脂肪性肝病臨床實踐指南》的推薦，采用非侵入性方法對纖維化進行分期後76，通過MRI對肝髒鐵水準進行量化(如果可用)，可用于對MHF分期，作為血清鐵蛋白水準的補充方法，以更好地表征臨床研究中的鐵代謝群組織鐵儲備。還建議在臨床實踐中對2級(尤其是3級)MHF患者的組織鐵水準進行無創評估(基于血清鐵蛋白水準)。3級MHF相當于DIOS，需要對肝髒中鐵儲存量增加進行無創評估，以便進行臨床診斷。此外，需要精确的無創标準來診斷DIOS。在可能的情況下，還建議根據血清鐵蛋白水準，對2級MHF患者使用MRI進行肝髒鐵含量的無創評估。70–140s-1的R2*值将患者分為2級MHF(即代謝障礙性鐵蓄積)，或> 140s-1的值将患者分為3級MHF(即DIOS)。根據專家建議和适用于放射科醫生的肝髒鐵含量無創定量臨床實踐指南對肝髒中的鐵蓄積進行定量，如補充BOX 1中所述(參考文獻77,78,79)。盡管用于MHF分級的血清鐵蛋白水準和MRI信号界限值是臨時性的，并且血清鐵蛋白水準和R2*之間的相關性沒有得到普遍驗證，但提議确定三種鐵累積水準以進行顆粒分層。當在地域可獲得時，通過T2或R2松弛法估算鐵儲量是一種可接受的替代方法。當MRI不可用時，在共存肝病患者中，可通過組織學組織樣本中的直接鐵測量來确定肝髒鐵水準的量化。
R7 建議根據> 140s-1的R2 *的評估或肝鐵儲備增加的直接證據，确定MHF和肝鐵儲備增加患者中是否存在DIOS。(U) (CR)
R8 除非另有說明用于相關肝病的管理或用于特定研究目的，否則MHF或DIOS的診斷無需進行肝髒活檢。(U) (CR)
提議保留首字母縮略詞DIOS，用于有嚴重血清和肝鐵負荷證據的個體，彙總見表1。來自大規模人群研究的證據表明，即使是輕微程度的鐵累積傾向也可能促進器官損傷，如肝硬化36,80。确定發炎或鐵超載的相對貢獻仍然是評估MHF患者的一個主要挑戰。我們認為，除非另有說明用于相關肝病的管理或用于特定研究目的，否則無需進行肝髒活檢來診斷DIOS。
補充表2中列出了臨床實踐中需要考慮的最常見鑒别診斷。補充表3中報告了疑似MHF患者的建議診斷和分期檢查。
臨床管理
R9 臨床管理應側重于與心髒代謝風險因素風險增加相關的生活方式因素(如熱量攝入和飲食模式、酒精攝入、果糖和鹽攝入以及久坐的生活方式)，以及心血管風險因素的藥物控制。(U) (CR)
補充表4中報告了血清鐵蛋白水準與心髒代謝疾病風險之間的關聯。血清鐵蛋白濃度和肝鐵儲備增加與2型糖尿病風險、心血管損害和與肝病相關的幾種表型(發炎、纖維化和肝細胞癌；補充表4中詳述和引用的證據)。這一發現強調了在MHF患者中評估和治療心血管風險因素的需求未得到滿足。提倡健康的生活方式、低加工食品的平衡飲食、定期鍛煉和限量飲酒是該疾病臨床治療的基石。
R10 在MHF和DIOS患者中，應考慮将鐵耗竭療法作為一種實驗性療法，在功能完善的對照試驗中進行試驗(U) (CR)。
幾項研究表明，體内鐵儲存的增加可能在決定器官損傷方面具有因果關系，鐵儲存可能是代謝性疾病患者的一個可改變的風險因素。補充表5中顯示了對照研究的主要結果，這些研究檢測了鐵耗竭對與代謝功能障礙相關的高鐵蛋白血症患者的影響。病例對照研究表明，靜脈采血可能降低脂肪肝和代謝功能障礙患者的胰島素抵抗81,82。病例對照研究還強調，在經曆并維持鐵耗竭的高鐵血紅蛋白血症患者中，肝損害改善(通過肝酶群組織學檢測)83,84。此外，在外周動脈血管疾病患者中，鐵耗竭與癌症風險降低相關，這些患者多為吸煙者和重度動脈粥樣硬化患者85。然而，在一項針對DIOS患者的随機試驗中，鐵耗竭在短期内并未改善胰島素抵抗，但與肝酶(即丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶)水準降低相關75。由于所考慮的研究數量少且具有異質性(在選擇标準、基線鐵儲存量、結果和觀察持續時間方面)，荟萃分析得出結論，在伴或不伴DIOS的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者中，鐵耗竭對丙氨酸轉氨酶水準的改善隻有輕微影響，但與單獨改變生活方式相比，對胰島素抵抗和肝組織學沒有影響86。是以，在臨床研究之外，隻能在經确認的與脂肪性肝炎相關的嚴重肝鐵蓄積(3級)或對治療無反應的具有臨床意義的肝纖維化患者中考慮鐵耗竭。
基于目前可用證據的MHF推薦臨床管理見圖2。
圖2:代謝性高鐵血紅蛋白血症的臨床處理
根據納入和排除标準評估進行診斷，然後進行鐵蓄積分期(通過鐵蛋白，如果可用，通過MRI)和器官損傷分期。除目前的代謝功能障礙治療外，對于鐵儲存最嚴重的患者或在臨床試驗中，可考慮采用鐵耗竭治療。然後對鐵存儲進行無創監控。
捐血的作用
R11 在無器官損傷和其他“放血/phlebotomy”禁忌症的情況下，具有受控心血管風險因素的MHF患者不禁止捐血(U) (CR)。
每次捐血450 ml，可去除約250 mg鐵，約占男性肝髒平均鐵儲存量的30%，女性約為80%。與不定期捐血的個人相比，定期捐血的個人通常在較低的身體鐵儲存水準下達到鐵平衡的穩定87。在此基礎上，随着20世紀80年代初提出對心血管疾病的鐵-心假說88，已進行了多項研究，以評估定期捐血是否可通過預防鐵超載和心髒代謝并發症來對抗鐵毒性和心髒代謝并發症。在普通人群中，頻繁捐血者(定義為每年2-10次捐血)的胰島素敏感性增加，胰島素分泌減少，血清鐵蛋白水準顯著低于非捐血者，兩組的紅細胞壓積和血紅蛋白的血液濃度相似89。
美國的一項大型隊列研究報告了捐血對非吸煙男性心血管發病率的保護作用(OR 0.67)90。血清低密度脂蛋白膽固醇水準較高者的捐血受益大于血清低密度脂蛋白膽固醇水準較低者，而捐血對女性沒有顯著影響。這一發現符合鐵-心血管疾病假說，該假說認為“放血/phlebotomy”的保護作用在鐵負荷高于女性的男性中更為突出88。此外，在芬蘭東部的一項前瞻性流行病學研究中也觀察到心肌梗死風險降低88%，該研究包括2862名年齡在42-60歲的男性(153名捐贈者和2529名非捐贈者)，他們接受了平均9年的随訪91。然而，這些研究的結果可能會因選擇相當健康者捐血而産生偏倚，即所謂的健康捐血者效應（healthy donor effect）92。針對健康供體效應進行調整的後續研究得出了互相沖突的結果，這進一步強調了從關于該主題的觀察和隊列研究中得出結論的困難93,94,95,96,97。不幸的是，關于捐血對心髒代謝發病率和死亡率影響的随機對照臨床試驗似乎幾乎不可能進行，這個問題必須通過替代研究設計來解決。
未來展望
進一步的研究推薦
R12 需要進行額外研究，以确定MHF和DIOS開發的特定遺傳和環境風險因素(U)。
R13 需要進行額外研究以确定MHF患者血清鐵蛋白水準與通過MRI測定的肝鐵含量之間的相關性(U)。
R14 需要進行額外研究，以調查肝髒、脂肪組織和其他器官中的MHF和/或輕度組織鐵蓄積是否與胰島素抵抗、肝病和其他與MHF (U)相關的慢性退行性疾病的發病機制有因果關系。
補充表6中報告了該領域未來的主要挑戰。列出了與定義、診斷、流行病學、遺傳學、病理生理學和治療相關的特定項目，包括可能通過實施和前瞻性驗證MHF共同定義而促進的優化研究設計建議。從病理生理學角度看，主要目标是闡明代謝功能障礙個體血清鐵蛋白水準和鐵蓄積的決定因素，并闡明鐵代謝改變、脂毒性、發炎、胰島素抵抗和器官損傷之間的關系。從臨床角度看，目标應是确定評估血清鐵蛋白水準和體内鐵儲存是否具有臨床意義的附加預後價值，以及減少鐵儲存是否可預防器官特異性并發症并改善代謝功能障礙患者的臨床結局。
R15 評估MHF或DIOS患者鐵耗竭的臨床研究，應考慮與臨床事件密切相關的生物标志物作為主要結果，并考慮感覺的生活品質。這些結果應在足夠長的随訪時間後評估，至少在活動臂（陽性幹預）鐵耗竭後3個月評估(A)。
為了得出更可靠的結論，有必要進行進一步的多中心随機研究，采用比現有研究更簡單的納入标準和更長的随訪時間，并最終評估硬性臨床結局(與重大臨床事件和/或死亡率的關系比肝酶或胰島素水準更密切)。特别是，提出了幾項建議(如補充表6所述)。在随機對照研究中，應按嚴重程度對MHF分級。生活方式改變至少3個月後的血清鐵蛋白濃度應包含在這些研究的納入标準中。應标準化鐵耗竭方案和鐵維持方法，并明确可能使用的支援療法(如補充葉酸)。至少應在鐵儲存正常化3個月後檢查結果。應考慮在捐血者中進行的控制捐血頻率和傾向評分的觀察性研究。應将2型糖尿病、主要心血管事件、癌症和肝髒事件(如肝纖維化進展)的發生率視為轉歸。持續改變飲食和生活方式習慣仍然是MHF患者的首選治療幹預措施，必要時可通過藥物途徑控制心血管風險因素17。
結論
盡管尚未被普遍認為是一個獨特的臨床實體疾病，但MHF及其分期可能确定了一類個體亞群，在該亞群中，碳水化合物和脂質代謝的改變延伸至鐵穩态的破壞，可能由胰島素抵抗、脂毒性和亞臨床慢性全身性發炎觸發。與無MHF的代謝功能障礙患者相比，這些患者發生2型糖尿病以及肝髒、心血管和惡性良性腫瘤疾病的風險似乎更高，這與經典的風險因素無關。互相沖突的資料表明，組織中的鐵蓄積可能與這些心髒代謝性疾病的發病機制有因果關系。盡管這一假設需要在穩健的臨床研究中進行評估，但通過達到并維持接近鐵耗竭的狀态來減少代謝性疾病并發症的可能性值得進一步研究。由于鐵缺乏與疲勞和生活品質受損有關，心力衰竭98和2型糖尿病99患者的預後更差，這些研究必須包括對患者相關結果測量的評估，心力衰竭症狀應在基線時評估。在這種情況下，無創多器官MRI評估可以同時評估肝髒中的脂質水準、發炎、纖維化、肝和脾鐵濃度以及心髒功能98。
然而，有兩個主要障礙阻礙了該領域随機對照臨床試驗的設計和實施。第一個障礙是難以找到足夠的資金用于通過“放血/phlebotomy”進行正常鐵耗竭，第二個障礙是無法進行盲法研究，同時使用“放血/phlebotomy”存在許多混雜因素。有兩種政策可以克服進行随機臨床試驗的困難。第一個是在該領域的基礎和轉化研究上投入更多資金，旨在更好地定義MHF的分子途徑和通過調節鐵代謝改善器官損傷的藥理學方法。第二個目标是建立一個強有力的研究架構，并生成新的資料，為通過公共資金支援這些研究奠定堅實的基礎。在這方面，一個明顯的弱點(即目前需要依賴“放血/phlebotomy”來實作鐵儲存正常化)可能會成為公共衛生系統支援評估這一方法的研究的一個令人信服的論據。事實上，目前全球捐血和血液制品短缺，新冠疫情事件加劇了這種情況。擴大捐血者群體，同時評估定期捐血是否可預防心血管、肝髒和惡性良性腫瘤疾病的發生，也可能有助于克服這一對公共健康的威脅100。我們認為，目前的共識聲明能夠朝着這個方向邁出重要的第一步。