引言
自2017年6月中國加入人用藥品技術要求國際協調理事會（以下簡稱ICH）真正融入國際藥品監管體系後，國家愈發重視藥物研發品質的監督與管理，全面開展實施ICH指導原則，密集出台包含《藥物非臨床依賴性研究技術指導原則》等相應指導原則，陸續對《藥物臨床試驗品質管理規範》（以下簡稱GCP）、《藥物非臨床研究品質管理規範》（以下簡稱GLP）釋出更新。自審批、生産至醫藥消費端釋出政策利好，鼓勵藥企創新研發。與此同時，自2020年以來，創新藥企紛紛重視尋求原研藥突破，上市公司2022年年報顯示各企業研發投入持續加碼，創新藥研發藥品注冊獲批數量呈井噴态勢，研發産品出海交易金額走勢也不斷攀升。
在政策和市場競争的雙重催化下，行業對創新藥企的研發創新能力提出了更高的要求。創新藥企着重在藥物臨床試驗階段加強品質管理，組建臨床QA團隊，然而，創新藥企對于臨床前階段的研發品質管理卻未多加筆墨，部分企業存在監管執行不到位、将臨床前研發品質管理與生産品質管理混為一談甚至該階段品質管理直接缺位等現象。本文立足于藥物臨床前研發階段，闡述了該階段品質管理體系建立的合規必要性、缺位的風險并提出了建立品質管理體系的通用實踐。
臨床前研發品質管理體系建立的必要性
除GLP（其更多關注安全評價實驗室的研發品質管理）外，國家并未直接出台臨床前研發品質管理的政策要求。缺乏政策驅動，國内許多創新藥企未能意識到臨床前研發品質管理體系建立的必要性。事實上，藥品品質管理涉及臨床前研發、臨床研發及生産等各階段的品質管理，雖未直接出台相關政策指引，國際與國内出台的品質管理相關法規中仍對臨床前研發品質管理有所提及，且提供了管理參照，以下我們針對部分重要政策法規條款進行相關性解讀（具體相關條文參見附錄）。
► 《中華人民共和國藥品管理法》：藥品上市許可持有人應對藥品研制過程中藥品的安全性、有效性和品質可控性負責
《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）核心在于加強藥品管理，對藥品研制、注冊、生産、經營、使用和監督管理全流程的品質安全提出了通識的管理要求，創新藥企作為上市許可持有人，在藥品臨床前研發階段中均需以此為大原則遵照執行。
► GLP：藥品臨床前相關研究活動需參照GLP執行品質管理
以《藥品管理法》為基礎，GLP适用于為申請藥品注冊而進行的藥物非臨床安全性評價研究，并要求以注冊為目的的其他藥物臨床前相關研究活動參照該規範執行，關注組織機構和人員、設施、儀器裝置和實驗材料、實驗系統、标準操作規程、研究工作的實施、品質保證及資料檔案等方面的行為規範和資料的真實、準确、完整。
► GMP：臨床前研發品質管理與GMP的漸變延續性
臨床前研發品質管理與GMP的核心均是降低風險，前者的管理核心是通過科學性、規範性、真實性等手段最大限度降低臨床前研發過程中可能存在的風險，而後者的管理核心則是最大程度降低藥品生産過程中可能存在的風險。GMP在臨床前研發試生産階段即會介入，随着階段不同，要求與嚴格程度也不同。
臨床前研發管理可以參考GMP的部分要求作為判斷及篩選依據，但需把握尺度，若完全以GMP為标準執行，會影響研發工作的靈活性，但若管理程度不足，則可能導緻臨床前研發工作失控。
► 《藥品注冊現場核查管理規定》：藥品臨床前品質管理需滿足注冊核查必要要求
《藥品注冊現場核查管理規定》（以下簡稱《注冊現場核查》）分為研制現場核查和生産現場核查，其中研制現場核查包含藥物臨床前研究現場核查，着重對原始記錄進行審查，确認申報資料真實性、準确性和完整性。這意味着注冊申報核查關注包含藥品臨床前研發過程在内的全流程，為提高藥品注冊申報成功率，創新藥企應依照核查要點，關注臨床前研發過程的品質管理。
創新藥企臨床前研發階段面臨的風險及問題
結合國家藥品監督管理局食品藥品稽核查驗中心（以下簡稱“核查中心”）出具的《2021年度藥品檢查工作報告》，我們對部分國内創新藥企臨床前研發品質負責人開展了内部訪談，了解到目前國内創新藥企在臨床前研發階段存在如下圖所示的主要品質問題。
目前創新藥企内部在臨床前研發階段展現出從品質管理意識培養、體系建立到監管執行等多個方面的缺失，并在稽核中心核查的過程中暴露出研發多個環節的品質問題，具體而言：在藥企品質管理體系方面，存在企業品質管理意識不足、人員能力不足、部門設定歸口缺失、制度SOP未設定或設定不全面等問題；在藥品注冊核查時，藥理毒理學研究方面存在SOP設定缺失、實驗資料記錄不完整、不一緻等問題，藥學研制現場核查也存在原始實驗記錄無法溯源、不完整等問題；在藥品監督檢查時，存在品質授權人未按照程式要求履行物料和産品放行職責等監管執行不到位的問題，并且存在實驗偏差未介入調查等資料可靠性問題。
可以看出，資料可靠性問題（記錄缺失、資料無法溯源、處理标準不一等）因出現次數較多仍為核心問題。事實上，資料可靠性問題不一定是研發人員故意渎職的結果，反而常發現于控制流程不足、文檔規範缺乏、品質監督不佳、專業人員知識儲備不足的藥企。是以，藥企内部建立完善的臨床前研發品質管理體系并實行嚴格監管，能夠減少甚至杜絕核查階段出現的相關問題，是提升産品注冊上市成功率的極大保障。
從組織架構設定到臨床前研發流程品質管理——建構全生命周期臨床前研發品質管理體系
基于藥物臨床前研發活動的階段和特征，結合國内外臨床前研發品質管理的領先實踐，臨床前研發品質管理體系通常應包含但不限于如下組成子產品，以幫助實作全面立體的品質管控。
► 設定獨立的研發品質管理部門，明确崗位職責并開展體系化人員教育訓練
1) 崗位設定：藥企内部應設定獨立的臨床前研發品質管理歸口部門或專員，并提供包含人員、場地、儀器在内的基礎設施，負責企業内部臨床前研發品質管理體系編制及品質核查工作。
2) 人員教育訓練管理：研發人員需根據崗位職責或任職資質接受崗位教育訓練，實作臨床前研發工作基本知識儲備及品質管理意識宣貫，教育訓練類目包含但不限于基礎教育訓練、檔案管理、項目管理、儀器裝置管理、物料管理、品質管理、法律法規知識等内容。
► 針對臨床前研發涉及研究場所、儀器裝置及使用物料等特點設定資源管理标準
1) 研究場所管理：實驗場所須符合溫度、濕度等試驗條件，保證滿足各階段樣品、物料儲存條件，設定日常出入清潔标準，避免污染和交叉污染。
2) 儀器裝置管理：儀器裝置基于研究内容特點設定具體操作SOP，例如裝置需明确安裝位置與承接項目并建立起維護、清潔、校驗的規範，以保證裝置狀态良好和試驗資料準确；辨別可以降低差錯風險，使用台賬有助于追溯試驗過程，對檢查也是重要的證據。
3) 物料管理：根據藥物研發階段及特點不同，涵蓋菌毒種及細胞庫、試制樣品、标準物質、試劑、原料藥、輔料、包材等類型。藥企針對各類物料設定品質管理标準、檢測方法及檢驗标準，保證物料儲存條件要求滿足，物料辨別内容清晰（含名稱、批号、廠家、效期、儲存條件等），物料往來及使用可追溯及啟動供應商審計條件等。
► 根據臨床前研發實驗室工藝研發、動物試驗等相關流程特點開展研發程式管理
1) 實驗室藥品研發工藝管理：臨床前研發過程應建立在科學的基礎上，遵循适當的技術指導原則，對于工藝開發、分析方法開發、處方開發、工藝驗證、工藝放大研究等内容設定科學标準的操作規程，以幫助試驗操作有據可依，試驗結果穩中向好，疊代組織資産。
2) 動物試驗管理：藥企應結合GLP相關規定，設定包含動物試驗福利倫理審查程式、動物飼養、清洗、給藥直至安樂死全過程的操作規程，以保證動物試驗開展符合倫理要求，動物實驗操作正确安全。
► 結合臨床前研發各階段特點及要求設定針對性試驗記錄及文檔管理流程
1) 原始記錄管理：原始記錄指藥物研究過程中應用試驗、觀察、調查或資料分析等方法據實記錄或統計形成的各種資料、文字、圖表、聲像等原始資料。藥企設定品質管理規定應保障原始記錄格式标準統一、編号唯一，保障記錄真實、準确、完整。
2) 檔案起草及審批管理：包括諸如研發過程中試驗方案、試驗總結報告等的編寫、審批。品質管理檔案應包含适量适用組織的檔案模闆，規定明确适當的審批流程，以保障檔案的真實合理性。
3) 檔案管理：臨床前研發階段産生的各類檔案檔案應依據其重要性分屬不同職級人員歸檔儲存。依據注冊核查關注點，重需儲存的文檔記錄包括但不限于原始試驗記錄、裝置使用記錄、試驗異常或失敗記錄、實驗變更記錄、研發相關文獻、支援申報材料等。
► 設定有效的品質管控和風險識别制度，形成臨床前研發品質管理的堅實防線
1) 研發分析管理（QC）：與GMP QC的要求基本一緻，核心基礎是保證檢驗的準确性，QC的工作目标是準确的檢驗結果，而非合格的檢驗結果；方法開發階段具有特殊性，OOS處理和檢驗規範性可制定不同原則。
2) 研發風險管理：風險管理貫穿藥品整個生命周期，研發過程就是确定QTPP/ CQA/CPP的确定過程，風險評估是基于事實的科學分析，也往往進行一些非正常挑戰，這在研發階段得到很好的展現。
3) 偏差管理：依據研發不同階段和性質，偏差的形式和要求不同，在初期階段出現異常情況隻需簡單登記，在後期需要走偏差處理單的形式；需注意，涉及資料可靠性的偏差沒有性質差別，均需特别關注，随着研發的進展深入，風險程度逐漸升高。
4) 稽核與審計管理：品質管理要求試驗實施過程需稽核，稽核需留痕；同時根據特定需求可針對研發過程開展内審。
5) 委托研究管理：委托研究強調對受托方的監管和控制，監管其試驗按照方案進行，記錄真實、準确、完整。
總結
随着藥物研發管理的不斷演進成熟，臨床前研發階段的品質管理要求必将成為國家藥監局未來法律法規體系完善的重點。創新藥企提前部署，建立完善臨床前研發品質管理體系，不僅有利于規避合規風險，提升藥物注冊申報成功率，更有助于積澱組織資産，實作研發能力的複用，為公司創造更大價值。
附錄 臨床前研發品質管理法律法規相關性
參考文獻：
1）《中華人民共和國藥品管理法》
2）《藥物非臨床研究品質管理規範》
3）《藥物臨床研究品質管理規範》
4）《藥品注冊現場核查管理規定》
5）《2021年度藥品檢查工作報告》
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