在過去的幾年裡，臨床和轉化臨床研究的努力使SLE的管理和治療取得了重大進展。近期，國外學者對最近一年系統性紅斑狼瘡（SLE）疾病領域内的最新進展進行綜述，特别關注了生物标志物、臨床方面的進展、新的治療靶點以及來自真實世界研究的證據。在此，小編對其主要内容進行編譯，以飨讀者。
生物标志物
➤ I型幹擾素信号通路、血清幹擾素活性、幹擾素誘導的基因或蛋白與疾病活動性相關，可預測住院死亡率，并可作為SLE診斷的潛在名額。
➤ V-set免疫球蛋白結構域蛋白（VSIG4）是評估腎髒疾病活動性的一個的潛在标志物，可區分活躍與非活躍狼瘡腎炎或狼瘡腎炎（NL）患者與健康人群。
➤ 腦脊液中的KLK5、L-選擇素、Trappin-2、TCN2和CST6可幫助識别SLE的神經精神病變。
臨床評估
➤ 抗U1核糖核蛋白、基線SLE-DAS評分和免疫抑制劑被确定為狼瘡低疾病活動狀态（LLDAS）患者複發的預測因子。難治性腎髒外器官的複發與治療3個月後仍未達到LLDAS相關。
➤ 在狼瘡腎炎患者中，特别是在接受積極免疫抑制治療的患者，遲發性狼瘡腎炎與終末期腎病高風險相關。
➤ SLE累及神經精神系統時，表現複雜，對患者産生明顯影響，主要中樞神經系統表現與較高的年死亡率相關。
➤ 包括噩夢在内的睡眠障礙提示大腦覺醒度增加，需要綜合性的方法來了解和管理SLE的這些表現。
➤ SLE合并症負擔的評估方式尚未标準化，但應有“多病共存”和“虛弱”的概念。
➤ 與一般的評估工具相比，适用于SLE的心血管風險評分（ 例如，QRISK3和mFRS）也許能更好地預測亞臨床動脈粥樣硬化疾病的發展。
➤ “SLE相關損害”概念正在發生變化，旨在以更靈活的方式衡量SLE相關發病率，指導未來的研究。
新治療靶點
臨床前研究和I期研究
➤ Toll樣受體（TLR） 7和TLR8是先天免疫系統“傳感器”，其慢性激活與SLE的發病機制相關。E6742是一種TLR7和TLR8雙拮抗劑，在動物模型中證明，在疾病發作後口服E6742可抑制自身抗體（抗核糖體P蛋白）的增加，并阻斷器官損傷的進展（關節炎評分和蛋白尿），在健康受試者中表現出良好的安全性和耐受性。
➤ Syk活性失調與SLE的發展有關。Cho等人發現，一種新的選擇性Syk抑制劑Cevidoplenib可以改善狼瘡腎炎小鼠模型，降低IgG自身抗體、蛋白尿和腎小球腎炎的水準。
➤ 另一種有前景的SLE藥物是Rozibafusp alfa （AMG 570），這是一種雙特異性IgG2肽融合劑，可抑制誘導性T細胞共刺激配體（ICOSL）和B細胞活化因子（BAFF）。在健康受試者中表現為非線性藥代動力學特征，劑量相關的、可逆、雙靶點發揮作用。
2期和3期試驗、真實世界研究
➤ 非受體酪氨酸蛋白激酶2 （TYK2）是SLE治療的靶點之一。這種細胞内激酶介導參與疾病發病的關鍵細胞因子的信号傳導，包括I型幹擾素（IFN）、白細胞介素-10 （IL- 10）、IL-12和IL-23。II期試驗（PAISLEY）旨在評估氘可來昔替尼對成年活動性SLE患者的療效和安全性。主要終點是第32周的SLE應答指數4 （SRI-4）應答率。
- 安慰劑組達到SRI-4緩解的患者比例為34%，而氘可來昔替尼組3mg每日兩次組為58%，6mg每日兩次組為50%，12mg每日一次組為45%。除了使用氘可來昔替尼治療患者的感染和皮膚事件的發生率較高（包括皮疹和痤瘡）外，不良事件的發生率在各組相似，這些結果支援TYK2抑制在SLE中的潛在益處有待在更大規模的III期試驗中探索。
➤ 抑制B淋巴細胞刺激因子（BLyS）和增殖誘導配體（April）是治療SLE的另一種有前景的方法，可能會更完全地抑制自身抗體的産生。泰它西普是一種結合細胞外BLyS/April結合部分的新型融合蛋白。在一項2b期臨床試驗中，泰它西普在活動性SLE患者中顯示出良好的療效和可接受的安全性。
- 在第48周，獲得SRI-4緩解的患者比例在240mg泰它西普組中為75.8%，160 mg組為68.3%，80 mg組為71.0%，安慰劑組為33.9%（均P<0.001）。泰它西普耐受性良好，不良事件和嚴重不良事件的發生率在泰它西普組和安慰劑組之間相似。
➤ III期研究BLISS-LN是迄今為止活動性LN中最大的對照研究，該研究表明，在标準治療中加入靜脈注射（IV）貝利尤單抗可改善LN患者的腎髒預後。2023真實世界研究資料顯示貝利尤單抗可有效助減激素，促進實作治療目标，安全性良好。研究人員對5項III期試驗的資料進行分析，以明确貝利尤單抗預防NPSLE事件的能力，結果顯示，在标準治療基礎上加入貝利尤單抗預防神經精神SLE發作的效果不明确。
➤ 阿魯尼單抗是一種針對I型IFN受體亞基1的人單克隆抗體，最近被準許用于治療SLE。與安慰劑相比，接受阿魯尼單抗治療的患者更早、更多、更持久地達到LLDAS，真實世界研究顯示，阿魯尼單抗具有高藥物留存率，可改善患者疾病活動度、減少激素使用，尤其是在達到LLDAS後出現輕度複發的患者中。對于狼瘡性腎炎而言，一項兩年擴充研究證明了該藥在改善疾病腎髒結局方面的療效，且安全性可接受。
➤ Voclosporin是一種鈣調磷酸酶抑制劑，最近已被準許與黴酚酸酯聯合治療LN。在真實世界研究中，其有效性和安全性在不同種族和民族中得到證明。
參考文獻：Schilirò D, Silvagni E, Ciribè B, et al. Systemic lupus erythematosus: one year in review 2024. Clin Exp Rheumatol. 2024 Mar;42(3):583-592. doi: 10.55563/clinexprheumatol/mnvmvo. Epub 2024 Mar 27. PMID: 38545801.
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