近年來，随着醫療技術的發展，肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的診療得到了顯著改善，用于早期檢測和管理HCC的創新分子檢測正在逐漸應用于臨床。這一進展引發了一個關鍵問題：随着液體活檢技術的興起，它們會取代傳統的組織活檢嗎？還是兩種技術都将繼續發揮作用？本文探讨了組織活檢和液體活檢的挑戰和潛力，以供臨床醫生參考。
壹組織活檢在HCC中的診療作用
盡管組織活檢并非是HCC的正常診斷手段，但在某些特定情況下，活檢是必要的。例如，1-2 cm之間的病變在動态增強影像上仍無法确定時，則可以進行活檢以得出明确診斷。
若患者沒有伴随肝硬化，活檢通常是必要的，因為這種情況下影像學診斷HCC的特異性會下降。對于疑似肝内膽管癌、HCC-膽管癌混合或繼發性惡性惡性良性腫瘤的患者，需要進行肝惡性良性腫瘤活檢，因為組織學标志物可以将HCC與其他惡性良性腫瘤區分開來。此外，對非惡性良性腫瘤患者的肝髒進行組織活檢評估也有助于确定潛在的肝髒疾病，并深入了解HCC的預後。
組織活檢的另一大優勢是能夠将HCC精确分為各類組織學亞型，例如高度分化的CTNNB1突變亞型和低分化的TP53突變亞型。雖然基于病理的生物标志物在指導治療選擇方面尚未證明具有臨床療效，但在精準醫療時代，組織活檢可能成為一種更正常的診斷程式。
同時，組織活檢也存在一些局限性（圖1）。由于取樣偏差和惡性良性腫瘤異質性，組織活檢時擷取的組織可能不完全具有代表性。此外，肝活檢還會增加疼痛、出血以及低血壓、心動過速、氣胸或膽汁性腹膜炎的風險。
圖1 肝細胞癌組織活檢與液體活檢的優缺點概述
盡管組織活檢存在局限性，但它仍然是一種重要的診斷工具，随着更多靶向治療的出現，肝活檢在指導靶點識别和HCC管理方面發揮更大的作用。此外，随着對HCC生物學複雜性的不斷深入探究，生物标志物以及肝活檢在指導治療選擇和改善患者預後方面的作用将變得越來越顯著。是以，組織活檢仍然是癌症診斷中不可或缺的工具。
貳液體活檢在HCC中的診療作用
液體活檢除了能夠提供連續樣本外，還能提供大量基因組和轉錄組資訊，而這些資訊原本隻能通過組織活檢獲得。通過液體活檢，在治療視窗内對血液分析物進行連續測量，可為蛋白質組動力學、基質重塑、代謝重程式設計和克隆多樣性等生物過程提供新的見解（圖1）。
1. 循環惡性良性腫瘤細胞
分析循環惡性良性腫瘤細胞(circulating tumour cells，CTC)是惡性良性腫瘤學中最早應用的液體活檢方法之一。CTC在惡性良性腫瘤侵襲到附近的血管後從原發惡性良性腫瘤或轉移部位遷移，進而進入全身循環，其數量與惡性良性腫瘤負荷相關。此外，分析CTC為直接從惡性良性腫瘤中觀察活躍的細胞過程提供了一個獨特的視窗。是以，CTC在檢測早期HCC方面的能力可能有限，但有利于監測複發或治療反應。
2.遊離DNA
遊離DNA(Cell-free DNA，cfDNA)是指與核小體相關的大量循環雙鍊DNA片段，而循環惡性良性腫瘤DNA(circulating tumour DNA，ctDNA)是指由凋亡、壞死或活躍增殖的惡性良性腫瘤細胞釋放的、暫時存在于體液中（<2小時）的較小片段（150 bp）。cfDNA被用于探測總量、完整性和拷貝數變異，以及探測甲基化模式，或反映患者目前惡性良性腫瘤的突變特征。
使用cfDNA的主要限制在于ctDNA的數量與病變大小之間存在很強的相關性，這表明早期病變比晚期疾病更難檢測。是以，cfDNA是檢測複發或治療反應和耐藥性的工具。
3.非編碼RNA種類
非編碼RNA(Non-coding RNAs，ncRNA)，例如微小RNA(microRNAs，miRNA)(25-30 bp)和長非編碼RNA(>200 bp)不會翻譯成蛋白質，而是作為涉及染色質改變、DNA轉錄和染色體環化的重要調節元件。ncRNA還參與癌症發病的多種細胞過程，包括細胞增殖、遷移、侵襲和細胞死亡。它們在血流中的穩定性使它們成為液體活檢的名額，同時具有組織特異性表達和區分癌症與癌前病變的能力。
4.細胞外囊泡
細胞外囊泡(Extracellular vesicles，EV)是脂質雙層納米囊泡，幾乎所有哺乳動物細胞都會自發産生并釋放到細胞外環境中，并系統性地傳播到其他器官。EV的主要亞類包括外泌體、微囊泡和凋亡囊泡，每種囊泡都含有自己獨特的核酸種類。EV作為液體活檢分析物，反映了其來源親本細胞的基因組和轉錄組狀态，EV相關核酸和蛋白質組學特征可檢測HCC并監測治療反應。
總結
總之，無論是組織活檢還是液體活檢，在不久的将來都可能在HCC患者管理中發揮更大的作用。通過組織或液體活檢進行分子診斷的出現預示着HCC診斷和管理的新時代的到來，為疾病的各個階段提供了靈敏且多功能的工具。
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