編者按：随着新型治療藥物的不斷湧現，晚期黑色素瘤的治療方法已經從傳統的化療和放療逐漸發展到免疫治療、靶向治療、化療以及這些治療方法的聯合應用等。對于晚期黑色素瘤的一線治療選擇，全球研究者也在不斷探索和優化治療方案。在2024年美國臨床惡性良性腫瘤學會年會（ASCO 2024）中，多項口頭報告研究展示了這一領域的最新進展。《惡性良性腫瘤瞭望》特邀北京大學惡性良性腫瘤醫院崔傳亮教授對這些研究進行分享。
01
研究題目：IOV-COM-202研究：TIL聯合免疫療法在晚期黑色素瘤中的新突破
盡管免疫檢查點抑制劑（ICI）作為一線标準治療已取得顯著進展，但仍有許多數患者未能獲得長期緩解。自體惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法lifileucel已獲美國FDA準許用于免疫治療進展後的選擇，與PD-1單抗聯合的一線治療提供了一種新的治療方向。本研究評估了lifileucel聯合抗PD-1療法一線治療晚期黑色素瘤的療效。IOVCOM-202（NCT03645928）1A隊列評估了lifileucel和帕博利珠單抗（pembro）在未經ICI治療的不可切除或轉移性黑色素瘤患者中的療效和安全性[1]。
研究納入了既往接受過BRAF/MEK抑制劑治療的BRAF突變陽性患者。患者需要至少有一個可切除的病竈用于lifileucel的擴增培養，并至少有一個可測量的病竈用于評估治療效果。
治療方案包括pembro、非清髓性淋巴細胞清除（環磷酰胺和氟達拉濱）、單次lifileucel輸注以及IL-2注射，在疾病未進展或毒性可接受的情況下繼續使用pembro不超過24個月。研究終點是客觀緩解率（ORR）和治療期間不良事件（TEAE）發生率。
截至2023年12月22日，共有23例患者接受了這一聯合治療方案。患者基線特征：7例（31.8%）患者有肝髒病竈；入組時的轉移分期包括：2例（8.7%）為M0，6例（26.1%）為M1a，14例（60.9%）為M1b-M1d，1例未知；8例（34.8%）患者有BRAF V600突變；3例（13.0%）患者既往接受過BRAF/MEK抑制劑治療。
治療結果顯示，ORR為65.2%，包括30.4%的完全緩解（CR）和34.8%的部分緩解（PR）。此外，26.1%的患者疾病穩定（SD）。所有可評估的患者均顯示出靶病竈縮小，且治療反應随着時間的推移而加深，66.7%的患者持續緩解，8例患者的緩解時間至少為12個月。
△lifileucel + pembro表現出持久且深度的緩解
在安全性方面，TEAE與已知的藥物安全特性一緻。最常見的≥3級TEAE包括血小闆減少症、中性粒細胞減少症和貧血（45.5%）。
IOVCOM-202研究1A隊列結果顯示，lifileucel聯合pembro在未經治療的晚期黑色素瘤患者中顯示出了顯著和持久的療效。這一發現支援在Ⅲ期TILVANCE301研究中進一步評估該聯合治療方案在未經治療的晚期黑色素瘤患者中的表現。這一進展為晚期黑色素瘤患者提供了新的治療希望，并可能在未來改變這一疾病的治療格局。
02
研究題目：RELATIVITY-048研究：三聯免疫療法在晚期黑色素瘤中的潛力
免疫療法是晚期黑色素瘤的重要治療手段。納武利尤單抗（NIVO，抗PD-1抗體）單藥，或聯合其他免疫檢查點抑制劑，如relatlimab（RELA，抗LAG-3抗體）和伊匹木單抗（IPI，抗CTLA-4抗體），均已在國外獲批用于治療晚期黑色素瘤。RELATIVITY-048研究是一項Ⅰ/Ⅱ期非随機試驗[2]，在本次ASCO大會中，該研究首次公布了NIVO + RELA + IPI三聯免疫療法在晚期黑色素瘤患者中的應用效果。
在該研究中，晚期黑色素瘤患者接受NIVO 480 mg Q4W + RELA 160 mg Q4W + IPI 1 mg/kg Q8W一線治療，直至疾病進展或不可接受的毒性。研究允許在入組前超過6個月完成前線新輔助/輔助治療的患者入組，同時也允許腦轉移得到控制的患者入組。
研究的主要終點是安全性和客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及中位緩解持續時間（DOR）。次要終點是無進展生存期（PFS）。探索性終點為總生存期（OS）。
結果顯示，在46例患者接受治療的患者中，中位随訪時間為44.1個月，患者中位年齡為61.0歲。8.7%的患者為肢端皮膚黑色素瘤，50.0%為BRAF陽性，73.9%為LAG-3陽性，26.1%為惡性良性腫瘤細胞PD-L1陽性，6.5%的患者曾接受過輔助治療。中位治療持續時間為5.0個月。三聯免疫療法的ORR為58.7%，48個月OS率為69.1%。
△RELATIVITY-048研究患者生存資料
在安全性方面，95.7%的患者出現了任何級别的治療相關不良事件（TRAE），39.1%的患者發生了3/4級TRAE。41.3%的患者因TRAE而停止治療，2例患者因TRAE死亡。
RELATIVITY-048研究顯示，NIVO + RELA + IPI顯示出良好的療效和安全性，ORR和OS率均顯示出積極的結果。當然，為進一步确認三聯免疫療法的療效和安全性，仍需進行更多大樣本研究。這一發現可能為晚期黑色素瘤患者提供一種新的治療選擇，并為未來的臨床研究和實踐提供了有價值的參考。
03
研究題目：EBIN研究：雙靶+雙免序貫治療對特定患者群體的潛在獲益
對于BRAF-V600E/K突變晚期黑色素瘤的治療，BRAF抑制劑±MEK抑制劑是重要的治療選擇；雙免與雙靶在突變患者中使用是序貫還是聯合目前仍在研究中，以往先接受BRAF+MEK抑制劑的靶向誘導治療，再聯合使用伊匹木單抗（Ipi）+納武利尤單抗（Nivo）免疫治療報道曾有獲益趨勢。
EBIN是一項國際随機對照Ⅱ期試驗[3]，比較了這一序貫療法對比直接免疫治療的療效和安全性。研究将患者随機配置設定到兩個治療組：A組接受直接免疫治療（Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg q3w x4，随後Nivo 480 mg q4w），而B組則先進行為期三個月的靶向治療（Encorafenib 450 mg QD + Binimetinib 45 mg BID口服），随後接受與A組相同的免疫治療方案。研究的主要目标是評估B組在無進展生存期（PFS）方面是否展現出優效性，同時預設了根據分期和乳酸脫氫酶（LDH）水準的分層亞組分析。
136例B組患者和131/135例A組患者均接受了研究方案治療。在基線時，170例（63%）患者為M1c期，129例（48%）患者的LDH高于正常上限（ULN），74例（27%）有肝轉移，19例（7%）接受了輔助治療。中位随訪時間為21個月。
經過中位21個月的随訪，結果顯示，在意向治療（ITT）人群中，兩種治療方法在PFS方面沒有顯著差異（HR 0.87，90%CI：0.67～1.12，P=0.36）。然而，在預設的亞組分析中，對于M0/M1a且LDH≤ULN、M1b/M1c且LDH≤ULN、ULN＜LDH≤2ULN和LDH＞2ULN的Ⅲ期患者，B組 vs. A組的HR分别為2.09（95%CI：0.97～4.54）、0.74（95%CI：0.43～1.29）、0.86（95%CI：0.54～1.37）和0.46（95%CI：0.21～1.03）（互動作用P=0.044）。對于LDH高水準患者，序貫治療組的PFS表現出獲益的趨勢。
△EBIN研究預設亞組分析
同時，在事後亞組分析中，存在肝轉移的患者，治療HR為0.49（95%CI：0.29～0.84，互動作用P=0.013）。序貫治療組肝轉移患者同樣表現出PFS獲益趨勢。
△EBIN研究事後亞組分析
此外，B組和A組的客觀緩解率（53% vs. 45%）、完全緩解率（12% vs. 10%）、≥3級不良事件發生率（43% vs. 32%）相當。
EBIN研究強調了，在未經選擇的患者中，兩種治療方法的PFS沒有顯著差異，但特定的患者群體，特别是LDH高水準和肝轉移患者，可能從序貫治療中獲益。
▌參考文獻：
[1] Sajeve Samuel Thomas, Helen Gogas, Young Ki Hong, et al. Efficacy and safety of lifileucel, an autologous tumor-infiltrating lymphocyte cell therapy, and pembrolizumab in patients with immune checkpoint inhibitor-naive unresectable or metastatic melanoma: Updated results from IOV-COM-202 cohort 1A. ASCO 2024; Abstract 9505.
[2] Paolo Antonio Ascierto, Reinhard Dummer, Caroline Gaudy-Marqueste, et al. Efficacy and safety of triplet nivolumab, relatlimab, and ipilimumab (NIVO + RELA + IPI) in advanced melanoma: Results from RELATIVITY-048. ASCO 2024; Abstract 9504.
[3] Caroline Robert, Caroline Dutriaux, Felix Boakye Oppong, et al. Combination of encorafenib and binimetinib followed by ipilimumab and nivolumab versus ipilimumab and nivolumab in patients with advanced BRAF-V600E/K-mutated melanoma: The primary analysis of an EORTC randomized phase II study (EBIN). ASCO 2024; Abstract LBA9503.
崔傳亮 教授
醫學博士，主任醫師，副教授，碩士生導師
北京大學惡性良性腫瘤醫院黑色素瘤及泌尿惡性良性腫瘤内科
美國匹茲堡大學醫學中心通路學者
CSCO尿路上皮癌專家委員會秘書
CSCO黑色素瘤專家委員會常務委員
CSCO青年專家委員會委員
北京癌症防治學會頭頸部黑色素瘤專業委員會副主委
北京抗癌協會泌尿男生殖惡性良性腫瘤專業委員會青年委員
主要從事黑色素瘤及泌尿系統惡性良性腫瘤的内科治療；多篇論文發表于《Annals of Oncology》， 《Annals of Surgical Oncology》，JITC等雜志，負責并參與了多項國際、國内多中心臨床研究。作為主要參與人獲得了北京市科技進步獎二等獎，中國抗癌協會科技進步獎二等獎，中華醫學會科技獎三獎，華夏醫學獎三等獎等獎項。