協同親核取代反應（即SN2反應）廣泛應用于C-C和C-雜原子鍵的合成，通過親核試劑對C(sp3)-X鍵的缺電子中心進行“背面攻擊”，進而産生立體構型完全翻轉的産物（圖1a）。然而，有關sp2碳原子的SN2親核取代反應（即SNV σ反應）卻研究較少，原因在于：1）C(sp2)比C(sp3)電負性更強，是以C(sp2)-X鍵的極性通常比C(sp3)-X鍵低（圖1b），導緻C(sp2)-X鍵的σ*軌道波瓣（軌道系數）較小，進而有效地減少了SN2過渡态的軌道重疊；2）與烷基鹵化物相比（~109.5°→~120°），sp2碳在協同SNV反應的過渡态（~120°→~180°）中發生更嚴重的畸變，而且所得的平面正方形過渡态比烷基親電試劑的三角雙錐過渡态更不利；3）與sp2親電試劑的共面攻擊是不可避免的，進而導緻親核試劑與烯烴上取代基之間産生不期望的排斥作用；4）烯基鹵化物的LUMO通常是π*軌道，它可以與σ*軌道競争，進而與某些親核試劑反應。盡管目前僅報道過幾例協同SNV反應，包括ipso金屬化烯基鹵化物介導的SNV反應（圖1c），但是這些金屬化SNV反應的底物範圍很局限并且機理尚不明确。
近日，美國芝加哥大學的董廣彬教授（點選檢視介紹）課題組和匹茲堡大學的劉鵬教授（點選檢視介紹）課題組合作，通過金屬化配合物介導的協同SNV反應，成功地實作了有機硼酸酯的立體特異性亞烯基同系化反應，并且能夠疊代多個亞烯基單元，進而獲得先前難以制備的交叉共轭多烯。此外，計算研究表明在平面正方形過渡态中空間張力的減少促進了不尋常的類SN2協同途徑，進而解釋了這種金屬化物SNV反應的高效率和立體翻轉特征。相關成果發表在Nature 上。
圖1. 協同SNV反應。圖檔來源：Nature
首先，作者選擇芳基硼酸酯1a-Tgly為模闆底物分别與trans-和cis-苯基取代的溴乙烯（E-2a及Z-2a）進行Matteson型反應（圖2a），結果顯示Z-2a衍生的锂化試劑僅産生痕量亞烯基同系物，而空間位阻更大的E-2a卻以良好的産率和完全的立體選擇性獲得所需的烯基硼酸酯Z-3a。為此，作者利用從頭算分子動力學（AIMD）模拟和密度泛函理論（DFT）計算來探究反應機理，其中基于元動力學的AIMD模拟表明由芳基硼酸酯1a-Neop和α-锂化溴乙烯生成的ate配合物（ate-2l）經過渡态（TS-2l）進行協同1,2-遷移（圖2b），并且在最小能量途徑（MEP）中沒有中間體（圖2c）。另外，協同遷移過渡态（TS-2l）采取平面正方形幾何結構，并且具有相對較長的C(sp2)-Br鍵（3.12 Å）和短的B-Ar鍵（1.70Å）。從C(sp2)-Br鍵（3.12 Å）斷裂到C(sp2)-Ar鍵（2.14 Å）形成平均花費155.0±26.5 fs。其次，作者利用DFT計算探索了烯基ate配合物ate-2a-Tgly的E-和Z-立體異構體之間反應性差異起源（圖2d），結果顯示E-ate-2a-Tgly以相對較低的能壘（E-TS-2a，ΔG‡=24.0 kcal/mol）進行協同SNV反應，而Z-ate-2a-Tgly需要更高的活化能壘（Z-TS-2a, ΔG‡=32.3 kcal/mol），這是因為E-ate-2a-Tgly中烯烴的苯基取代基和硼酸酯氧原子之間存在空間排斥，是以在平面正方形芳基遷移過渡态E-TS-2a中減少遷移Ar和烯烴上cis-苯基之間的空間排斥，并将它們放置在更優化的距離以穩定π/π互相作用。此外，将烯基溴化物E-2b衍生的ate配合物與8-羟基喹啉進行反應時，獲得了E-Ate-2b-HQ，X-射線衍射分析證明該反應是立體保留的以及空間排斥引起的明顯幾何畸變，這一結果與DFT計算相一緻。值得一提的是，E-Ate-2b-HQ在LiOMe的作用下還可以進一步轉化為所需的同系化産物Z-3b'，進而證明了boron-ate配合物在該反應中的中間性。
圖2. 反應發現和機理研究。圖檔來源：Nature
随後，作者對芳基硼酸酯1a-Tgly與烯基溴化物E-2b的亞烯基同系化反應條件進行優化（圖2f），并得到最佳條件：即E-2b在四甲基哌啶锂（LiTMP）的作用下于−78℃的乙醚中進行去質子化并原位生成(1-溴烯基)-锂物種，随後在LiBr（1 equiv）的存在下與芳基硼酸酯進行反應并得到ate-配合物中間體，接着經1,2-金屬酸鹽重排後将所得的同系化硼酸酯轉化為更易純化的頻哪醇硼酸酯Z-3b'（産率：89%），并且立體構型完全翻轉。值得一提的是，烯基溴化物的Z-異構體（Z-2b）也能以相當的産率立體特異性地轉化為相應産物E-3b'，這可能得益于取代基與硼基處于cis-構型以提高基态能量。在最優條件下，作者探索了不對稱亞烯基試劑的底物範圍（圖3a），結果顯示2,2-二取代烯基溴化物（2b-2d）的E-和Z-異構體均能進行α-去質子化和同系化，并以優異的産率立體選擇性地獲得相應的不對稱四取代烯烴。此外，結構上通用的對稱亞烯基試劑（由相應的酮制備而成）也能與1-Neop（更易純化）進行反應，并以65-97%的産率轉化為所需産物（3f-l，圖3b），盡管最簡單的亞乙烯基試劑産率較低（3k）。
圖3. 底物拓展。圖檔來源：Nature
接下來，作者對硼酸酯的底物範圍進行了考察（圖4），結果顯示苯環上鄰、間、對位帶有不同電性基團的芳基硼酸酯、烯基硼酸酯（4ab）以及雜芳基硼酸酯（4s、4t）均能相容該反應，以良好至優異的産率獲得相應産物（4a-4an），并且能夠耐受多種官能團，例如：鹵素原子（4a、4c、4d、4w、4ac-4af、4am-4an）、硫醚（4e）、氰基（4g、4u）、三氟甲基（4h、4p）、矽基（4j）、叔丁基（4k、4ah）、醚（4l-4n）叔胺（4o）、酯基（4q）、烯基（4v）和炔基（4aa）等。需要指出的是，體積龐大的鄰異丙基苯基（4ag）和均三甲苯基（4al）硼酸酯也能有效實作這一轉化，進而表明該反應能夠耐受大空間位阻。另外，伯烷基硼酸酯（5a-5g）、仲烷基硼酸酯（5h）以及不同尺寸的環狀硼酸酯（5i-5l）均能順利地進行同系化反應，并且底物上的其它官能團保持不變（如：烷基溴（5e）、疊氮化物（5f）和末端烯烴（5g））。
圖4. 硼酸酯底物拓展。圖檔來源：Nature
作者還嘗試通過疊代同系化反應來制備交叉共轭多烯（圖5），具體而言：1a-Neop經一鍋法雙同系化反應以85%的産率獲得二烯硼酸酯6a，将粗産物經矽膠過濾除去無機鹽和高極性副産物後，再次進行同系化反應以延伸碳鍊，最終以良好的産率獲得相應的三烯（6b）、四烯（6c）和五烯（6d），而且所有的烯烴都是四取代的并存在較大的空間排斥。類似地，通過疊代不同類型的亞烯基建構砌塊，作者還以可程式設計的方式建構結構多樣化的交叉共轭多烯（6e-6g）。此外，通過依次插入兩個不對稱亞烯基單元，以60-85%的産率合成了立體控制的交叉共轭二烯（6h-6k），進一步展現出該方法的合成潛力。
圖5. 合成交叉共轭多烯。圖檔來源：Nature
鑒于多取代烯烴廣泛存在于生物活性分子和藥物分子中，作者利用亞烯基同系化和原位Suzuki偶聯反應來快速、子產品化和立體特異性地制備多取代烯烴。如圖6所示，偕二溴烯烴2m與硼酸酯7a進行同系化反應，然後與碘苯8a進行Pd-催化的Suzuki交叉偶聯便可以93%的總産率得到所需的烯烴9a/9a'，再經SNAr反應以三步轉化、一次純化和63%的産率得到目标産物10（脂肪酸酰胺水解酶（HAAH）抑制劑的關鍵合成中間體），而先前的方法則需要七步合成、七次純化且産率僅為18%。類似地，作者還通過亞烯基同系化和原位Suzuki偶聯反應合成了四取代烯烴9b和9c（δ-阿片受體激動劑的關鍵合成中間體），極大地簡化了合成路線。此外，從市售芳基硼酸出發，經兩步轉化便可以70%的産率合成化療藥物貝沙羅汀；或者從偕二溴烯烴2n出發，經三步轉化、一次純化以54%的産率合成治療絕經後婦女潮熱的候選藥物GSK23280249。最後，作者還利用該政策合成了抗癌藥物他莫昔芬及其類似物（Z-和E-屈洛昔芬），這些化合物均具有四個不同取代基的四取代烯烴。
圖6. 合成應用。圖檔來源：Nature
總結
董廣彬教授與劉鵬教授等研究者利用金屬化配合物介導的協同SNV反應，成功地實作了有機硼酸酯的立體特異性亞乙烯基同系化反應，并且能夠疊代多個亞烯基單元，進而獲得先前難以制備的交叉共轭多烯。此外，作者還利用該方法立體特異性地制備了多種生物活性分子和藥物分子，極大地簡化了先前的合成路線，同時計算研究表明在平面正方形過渡态中空間張力的減少促進了不尋常的類SN2協同途徑，進而為其它同系化反應的發展提供了新思路。
Stereospecific alkenylidene homologation of organoboronates by SNV reaction
Miao Chen, Christian D. Knox, Mithun C. Madhusudhanan, Thomas H. Tugwell, Coco Liu, Peng Liu & Guangbin Dong
Nature, 2024, DOI: 10.1038/s41586-024-07579-7
導師介紹
董廣彬
https://www.x-mol.com/university/faculty/352
劉鵬
https://www.x-mol.com/university/faculty/1732
（本文由吡哆醛供稿）