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艾司氯胺酮防治圍術期抑郁的研究進展
婁雪傑1 邱迪1 張廣芬2 楊建軍1
1鄭州大學第一附屬醫院麻醉與圍術期醫學部
2山東第一醫科大學附屬省立醫院麻醉科
通信作者：楊建軍
Email: [email protected]
基金項目：國家自然科學基金區域聯合重點項目（U23A20421）
【摘要】抑郁是圍術期常見的情緒障礙，無論是術前并存抑郁還是術後新發抑郁，均會影響患者術後康複，且目前缺乏有效的幹預措施。相關研究表明，艾司氯胺酮可以緩解圍術期抑郁。本文對圍術期抑郁、艾司氯胺酮及其抗抑郁機制、艾司氯胺酮在防治圍術期抑郁中的應用及其相關不良反應進行綜述，以期為艾司氯胺酮的臨床應用及圍術期抑郁的防治提供參考。
【關鍵詞】艾司氯胺酮；抑郁；圍術期
抑郁是一種常見的心理障礙，主要表現為情緒低落和（或）興趣缺乏[1]。圍術期抑郁是圍術期出現的以抑郁症狀為主要表現的一種負性情緒。受多種因素的影響，術前并存抑郁及術後新發抑郁的發生率逐漸升高[2-5]。圍術期抑郁可能增加多種術後并發症的發生風險，是以需要臨床醫師高度關注并及時幹預。艾司氯胺酮在抑郁症治療和輔助治療中效果顯著[6-7]，其在圍術期抑郁的防治方面也顯示出潛在療效。本文從圍術期抑郁、艾司氯胺酮及其抗抑郁機制、艾司氯胺酮在防治圍術期抑郁的中的應用及其相關不良反應進行綜述，為臨床工作提供參考。
圍術期抑郁概述
抑郁症狀在圍術期普遍存在，其是多因素相關的綜合表現，包括人口學因素、生物因素、社會心理學因素等，減重手術患者術前合并抑郁比例高達47.8%[8]，颞葉手術患者術後新發抑郁比例可達38%[9]。患者有術前抑郁或疼痛史、術後疼痛明顯等是圍術期抑郁的獨立危險因素[10]，年齡相對年輕、女性、手術創口大、制動時間及住院時間長也會增加術後抑郁的風險[11-12]。此外，冠狀動脈旁路移植術、乳腺切除術、子宮切除術、剖宮産術等術後抑郁的發生率相對較高。圍術期抑郁可能會增加術後谵妄、疼痛、感染等的發生風險，進而影響術後康複、延長住院時間，甚至增加患者的死亡率[13]。是以，積極尋找圍術期抑郁的有效幹預措施非常必要。
合理的心理護理及藥物幹預可以改善患者圍術期抑郁。圍術期應用氯胺酮能夠改善患者術後抑郁情緒，但可能會增加術中及術後精神症狀（解離、欣快、幻覺等）、頭暈、嘔吐、複視等不良反應。其他麻醉藥如咪達唑侖和右美托咪定能夠穩定患者焦慮情緒、使患者更加配合，但這些藥物對抑郁症狀的改善作用欠佳。傳統抗抑郁藥反應率低、不良反應多，至少連續使用1周才能起效，不适合圍術期需要快速緩解抑郁症狀的患者，并且在圍術期使用還可能與麻醉藥互相作用産生不良反應[14]。與氯胺酮比較，艾司氯胺酮同樣能夠産生有效的抗抑郁作用，且精神、神經等不良反應較輕[15]。是以，艾司氯胺酮可能更适合應用于圍術期抑郁患者。
艾司氯胺酮抗抑郁機制
艾司氯胺酮（也稱為右旋氯胺酮）是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受體拮抗藥，與左旋氯胺酮組成外消旋氯胺酮，艾司氯胺酮對NMDA受體的親和力約為氯胺酮的2倍。艾司氯胺酮的臨床應用主要包括短小手術、診斷性操作的麻醉誘導及維持、區域阻滞的輔助鎮靜鎮痛、急慢性疼痛管理等，在患兒、産婦、老年或休克患者中使用具有顯著優勢。成人患者靜脈注射艾司氯胺酮0.075 mg/kg即可産生鎮痛作用[16]，麻醉誘導常用劑量為0.5～1.0 mg/kg，維持劑量為0.5～3.0 mg·kg-1·h-1[17]。近年來，研究[6-7, 18]表明艾司氯胺酮具有确切的抗抑郁作用。2019年艾司氯胺酮鼻噴劑被美國食品藥品管理局（food and drug administration, FDA）準許用于難治性抑郁[19]。2023年4月艾司氯胺酮被大陸國家藥品監督管理局許可用于與口服抗抑郁藥聯合，緩解伴有急性自殺意念或行為的成人抑郁症患者的抑郁症狀。
艾司氯胺酮的抗抑郁作用與腦源性營養因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）、神經遞質和炎性因子的調節等有關[20-23]。Wang等[20]和Liu等[21]研究表明，與對照組比較，艾司氯胺酮可以增加患者術後血漿BDNF和5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）水準，其中，BDNF和5-HT的減少與抑郁症的發病密切相關。應激導緻的發炎和免疫功能失調也會促進抑郁的發生，與對照組比較，艾司氯胺酮能夠降低患者術後血漿炎性因子水準并緩解抑郁症狀[22-23]，這種抗炎作用可能由BDNF/TrkB信号通路介導，也可能與核因子κB（nuclear factor-kappa B, NF-κB）途徑的衰減有關[24]。Zhang等[25]研究表明，與對照組比較，艾司氯胺酮并未降低血漿炎性因子濃度，可能是因為手術引起的發炎反應及炎性腸病患者本身的免疫發炎反應強烈，掩蓋了艾司氯胺酮的抗炎作用。其他全身麻醉藥物可能會作用于抗抑郁通路[26]，對艾司氯胺酮的抗抑郁作用産生影響：丙泊酚預處理可增強氯胺酮抑郁大鼠的抗抑郁作用[27]，異氟醚麻醉也對難治性抑郁患者産生快速治療效果[28]。目前，艾司氯胺酮相關抗抑郁機制的研究有限，尚不确定艾司氯胺酮和氯胺酮是否具有其他相似的作用機制，未來還需要更多這方面的研究。
艾司氯胺酮防治圍術期抑郁的應用
乳腺手術 乳腺癌是女性最常見的癌症，這類患者術後受到不同程度的疼痛和睡眠障礙、身體形态改變、自我認同感下降等多種社會因素，以及發炎激活和免疫抑制的影響，共同增加了抑郁症的易感性。約三分之一的乳腺癌患者在術後3個月内會出現抑郁，術後1年抑郁發生率仍高達20%～30%[29]。
Liu等[21]篩選了303例術前并存輕至中度抑郁的乳腺癌患者，發現術中單劑量靜脈注射艾司氯胺酮0.125 mg/kg可降低患者術後3 d、1周和1個月的17項-漢密爾頓抑郁量表（17-item Hamilton depression rating scale, HAMD-17）評分，且效果優于等劑量氯胺酮，HAMD-17分數與血漿BDNF和5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-TH）水準呈負相關。Yu等[22]研究表明，麻醉誘導時靜脈注射艾司氯胺酮0.5 mg/kg、術後PCIA（總量100 ml，首次按壓劑量2 ml，背景輸注速度2 ml/h，自控按壓劑量2 ml，鎖定時間15 min）加入艾司氯胺酮1 mg/kg，可以顯著降低乳腺癌根治術患者術後24 h血漿炎性因子濃度及出院時的醫院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale, HADS）評分，提示艾司氯胺酮對短期内的術後抑郁具有一定程度的緩解作用，但尚不确定這種作用是否長期存在。
由于社會心理學因素，乳腺切除術患者術後抑郁往往是長期或延遲發生的，有的甚至超過1年，未來的研究還需要确定在不同社會心理因素影響下，艾司氯胺酮對乳腺手術患者術後抑郁的長期防治效果。目前關于艾司氯胺酮防治乳腺手術圍術期抑郁的臨床研究有限，且僅