自身免疫性疾病是一類由于免疫系統錯誤地攻擊身體自身組織而引起的疾病。在狼瘡和類風濕性關節炎等自身免疫性疾病病例中，女性約占80%。如何解釋這種性别差異一直是個謎。
近日，科研人員在女性X染色體上發現“分子塗層”可能與免疫反應有關[1]。
女性X染色體上“分子塗層”——XIST RNP
這一“分子塗層”即長鍊非編碼RNA(long non-coding RNA,LncRNA)——X染色體失活特異轉錄本（X in-active specific transcription factor,XIST）蛋白質複合物。
人類基因組中，非編碼RNA約占據細胞總RNA的99%，lncRNA作為一種非編碼RNA，在自身免疫病中參與發炎、異常增殖、遷移、侵襲和凋亡的過程，促進發炎因子釋放，加重或減輕疾病的嚴重程度。
XIST是細胞生長和發育的重要調節因子，能夠對細胞增殖、分化、凋亡、遷移和入侵等功能進行調節，在腦惡性良性腫瘤、白血病、肺癌、乳腺癌、肺纖維化、發炎、神經性疼痛、心肌細胞肥大等多種類型惡性良性腫瘤以及疾病中發揮着重要作用。
分子塗層可以“封住”X染色體的基因
在包括人類在内的大多數哺乳動物中，雄性細胞通常隻有一個X染色體，而雌性細胞通常攜帶兩個X染色體。X染色體失活抑制了大多數XX細胞中一條X染色體的活性，使其X連鎖基因的“劑量”與雄性XY細胞的相等。
LncRNA XIST位于X染色體失活中心，纏繞在染色體周圍，吸引數十種蛋白質形成複合物，有效封住染色體中的基因，引起女性細胞發育過程中一條X染色體的遺傳沉默，影響成纖維細胞樣滑膜細胞增殖和促炎細胞因子的産生。
分子塗層在自身免疫性疾病患者中表達量增高
狼瘡性腎炎是系統性紅斑狼瘡的嚴重并發症之一。據報道，XIST基因的表達在SLE患者中過度表達，并且患者淋巴細胞中X連鎖的等位基因變異增加，而敲除XIST的淋巴細胞中X連鎖的等位基因恢複平衡。
類風濕性關節炎是一種慢性全身性系統性自身免疫病，典型的病理特征是滑膜炎和血管炎，主要臨床表現是遠端關節對稱性畸形和功能喪失。
XIST在類風濕性關節炎患者成纖維細胞樣滑膜細胞和破骨細胞中過表達，促進發炎和增殖信号通路因子表達上調。推測類風濕性關節炎患者外周血清外泌體中XIST的表達增高可能與類風濕性關節炎患者發病機制有關。
XIST分子本身可以引發發炎免疫反應，許多與XIST互相作用的蛋白質能夠攻擊組織和器官，導緻自身免疫性疾病特有的慢性發炎和損傷。
由于XIST通常隻在女性細胞中表達，是以攻擊XIST相關蛋白的自身抗體對女性的影響可能比對男性更大。包裹某些X染色體的XIST RNP複合物導緻自身免疫性疾病的女性患病率偏高。
性激素和X染色體上有缺陷的基因調控是自身免疫差異的驅動因素。X染色體失活的核心蛋白質本身可以引發免疫警報的發現可能為自身免疫疾病提供新的診斷和治療機會。
參考資料：
1.Diana R. Dou, Yanding Zhao, Julia A. Belk, Yang Zhao, Kerriann M. Casey, Derek C. Chen, Rui Li, Bingfei Yu, Suhas Srinivasan, Brian T. Abe, Katerina Kraft, Ceke Hellström, Ronald Sjöberg, Sarah Chang, Allan Feng, Daniel W. Goldman, Ami A. Shah, Michelle Petri, Lorinda S. Chung, David F. Fiorentino, Emma K. Lundberg, Anton Wutz, Paul J. Utz, Howard Y. Chang,
Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity,Cell,Volume 187, Issue 3,2024,Pages 733-749.e16,ISSN 0092-8674,https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.037.
2.趙琳, 倪成華, 李潔, 梁波, 付冬冬. LncRNA XIST和miR-101-3p在SLE患者外周血單核細胞中的表達及臨床應用價值, 安徽醫學, 2024,45(01),28-33
3.肖輝, 韓星, 金洪傑, 劉潇. 長鍊非編碼RNA XIST靶向miR-150-5p調控狼瘡性腎炎系膜細胞增殖凋亡的研究, 河北醫科大學學報, 2023,44(07),760-766
4.于娟, 孫甯, 宋淑聖, 張力, 張健, 李曉軍. 類風濕關節炎患者血清外泌體長鍊非編碼RNAHotair和XIST的表達及意義, 臨床檢驗雜志, 2023,41(08),586-590 DOI:10.13602/j.cnki.jcls.2023.08.06