背景：
目前尚無随機對照試驗證明内鏡減壓對患有疼痛性慢性胰腺炎的患者具有療效。
目标：研究胰腺導管減壓對患有慢性胰腺炎和導管内結石的患者的緩解疼痛效果。
試驗設計：
為期24周的平行對照随機試驗（ClinicalTrials.gov編号：NCT03966781）。
地點：
2021年2月至2022年7月，印度亞洲胃腸研究所。
參與者：
106名慢性胰腺炎患者。
幹預措施：
将聯合體外沖擊波碎石術（ESWL）和内窺鏡逆行胰管造影（ERP）與假手術進行比較。
測量名額：
主要終點是12周時0至10分視覺模拟評分（VAS）上的疼痛緩解情況。次要結果在12周和24周後進行評估，包括30%的疼痛緩解、鴉片類藥物使用、無痛天數、問卷調查和幹預措施的并發症。
結果：
ESWL/ERP組包括52名患者，假手術組包括54名患者。在12周時，ESWL/ERP組的疼痛緩解效果優于假手術組（VAS上變化的平均差異為-0.7 [95% CI，-1.3到0]；P=0.039）。在24周的随訪中，組間差異沒有持續存在，12周和24周随訪中30%疼痛緩解方面也沒有差異。ESWL/ERP組在12周随訪中疼痛無日增加（中位數差異為16.2天 [CI，3.9到28.5天]），使用鴉片類藥物的天數減少（中位數差異為-5.4天 [CI，-9.9到-0.9天]）。安全性結果在兩組之間相似。
局限性：
單中心研究和随訪時間有限。
結論：
對于患有慢性胰腺炎和導管内結石的患者，ESWL與ERP聯合治療能夠在短期内緩解疼痛。
主要資助機構：
亞洲胃腸研究所和奧爾堡大學醫院。
本研究采用多尼爾Delta III碎石機進行
疼痛是慢性胰腺炎的主要挑戰，通常與胰腺導管阻塞（由結石和/或狹窄引起）有關。内窺鏡幹預常常與體外沖擊波碎石術（ESWL）結合使用，旨在通過減壓胰腺導管來緩解疼痛（1）。然而，疼痛與胰腺導管形态之間的确切關系仍然不明确，并且現有證據主要依賴于觀察性研究和程式比較來評估這些幹預措施的有效性（2-5）。此外，衆所周知，對于與疼痛相關的情況，包括手術和内窺鏡治療等侵入性幹預措施可能引發明顯的假效應（6）。是以，有必要進行嚴格設計的随機試驗，包括假手術組，全面評估這些幹預措施的療效和安全性。
為了填補這一知識空白，我們啟動了SCHOKE（慢性胰腺發炎疼痛的體外沖擊波碎石術和内窺鏡治療）試驗，評估使用ESWL和内窺鏡逆行胰管造影（ERP）進行胰腺導管減壓與假手術相比的緩解疼痛效果和安全性。
方法
試驗設計與監督
這是一項單中心、單盲、平行組、随機分組、假手術對照的優越性試驗。研究方案（可在Annals.org上擷取）遵循SPIRIT（介入試驗标準化方案項目推薦）指南和《赫爾辛基宣言》的原則。研究方案已經先前發表過（7）。一個獨立的資料和安全監測委員會監督了試驗，并由一名神經學家、一名麻醉師和一名統計學家組成。
試驗人群和設定
我們評估了在研究中心胰腺診所就診的連續患者（年齡≥18歲，男女均可），根據Mayo診所的标準确定為慢性胰腺炎（需要胰腺鈣化、Cambridge III/IV胰腺導管異常或組織學确診）的患者，納入時間為2021年2月1日至2022年7月31日（8）。納入标準包括具有慢性胰腺炎特征的慢性腹痛，疼痛強度在0至10分的視覺模拟評分（VAS）上大于3分，符合慢性疼痛的标準（每周疼痛≥3天，持續≥3個月），并且由于導管内結石導緻胰腺導管阻塞并伴有阻塞部位近端的擴張。使用磁共振膽胰管造影或腹部計算機斷層掃描評估胰腺導管擴張和導管内結石的存在。我們排除了之前接受胰腺手術、ESWL或針對胰腺導管的内窺鏡治療的患者。此外，我們還排除了具有多個胰腺導管狹窄、胰腺腫塊病變、大量腹水和大量胰腺或胰周液體積聚的患者。有關納入和排除标準的更多詳細資訊請參閱補充資料（可在Annals.org上擷取）。
該研究在印度亞洲胃腸研究所（印度海得拉巴）進行，該中心是一個大型三級醫療轉診中心，為印度及周邊國家的患者提供服務。研究團隊的兩名成員最初在胰腺診所對潛在患者進行資格篩查。一旦入組并随機配置設定，ESWL程式由兩名專職醫生和一名專職麻醉師共同完成，麻醉師負責行腰麻。ERP程式由4名具有至少10年經驗的進階内窺鏡醫生執行。
手術過程
患者以1:1的比例随機配置設定到接受聯合ESWL和ERP或假治療的組别。采用自動配置設定系統進行隐蔽配置設定。我們采用6名患者為一組的分塊随機化，以確定假手術和ESWL/ERP手術之間的均衡分布。随機配置設定過程由一名醫生執行，該醫生無法擷取患者的臨床資料。
在ESWL/ERP組中，患者接受腰麻下行ESWL，以清除胰腺結石。在手術過程中，患者的眼睛被輕輕遮蓋。完成腰麻後，使用德國多尼爾（Dornier Delta 3; Dornier MedTech GmbH）進行ESWL，以每分鐘90次的速度給予最多5000次沖擊。如果在初始ESWL期間未完全碎石，則會在随後的幾天安排額外的會話。完全碎石被定義為将所有結石碎裂至3毫米或更小（1）。在碎石術的第二天，通過ERP手術去除碎石。這涉及胰腺括約肌切開和結石清除，并驗證胰腺導管的通暢情況。完全的胰腺導管通暢定義為在ESWL和随後的ERP手術期間，根據透視圖觀察到的結石密度，初始結石體積減少90%以上（9）。在ERP期間，如果在最多嘗試5次之後無法插管，将進行預切胰腺括約肌切開術。如果在ERP手術期間發現胰腺導管狹窄，将在插入胰腺導管支架之前進行擴張。根據我們的臨床正常操作，ESWL/ERP組的所有患者均插入一根塑膠胰腺支架（直徑為5至7 Fr，長度為7至10厘米）。在完成所有研究評估後，計劃在6個月後進行一次随訪ERP手術，以更換或拆除胰腺支架。
在假治療組，患者在進行假ESWL手術前，使用無菌皮下注射針進行淺層刺痛以模拟腰麻的感覺。然後，在不與患者身體接觸的情況下啟動碎石機。在整個手術過程中，患者的眼睛都被輕輕遮蓋。随後，在假ESWL後，患者接受假ERP手術，其中包括使用上消化道内窺鏡插入十二指腸，但不接觸乳頭區和胰腺導管。
手術後，患者在内窺鏡恢複區觀察6至12小時。如果觀察期間患者出現腹痛，會評估血清脂肪酶以确定術後胰腺炎的發生。
在整個試驗期間，建議患者繼續使用他們平時的醫學治療，包括抗氧化劑和胰酶補充劑。疼痛管理在篩查訪視以及12周和24周的随訪中進行記錄。此外，在試驗期間，允患者使用非甾體類抗炎藥或阿片類藥物作為緊急止痛藥，并要求在疼痛日記中記錄藥物的種類和使用情況。
終點
評估治療結果的研究人員不知道治療配置設定情況。
根據0到10的VAS，在患者的疼痛日記中記錄每日平均臨床疼痛強度評分，其中基線疼痛強度評分是在幹預前一周進行記錄的，随後每周進行記錄，持續24周。每周計算疼痛評分的平均值，以調整疼痛強度的日間變異。我們比較了疼痛評分的平均變化與基線之間的差異，并以12周後組别之間的差異作為主要終點。每周與研究協調員進行電話訪談，以促進準确記錄和遵守疼痛評分的登記。
預先指定的次要終點在随訪的12周和24周進行評估，包括：
i）部分疼痛緩解（定義為與基線相比疼痛日記評分[VAS]減少30%），
ii）随訪期間無疼痛的天數，
iii）阿片類鎮痛藥的累積使用情況（使用阿片類藥物的天數），
iv）随訪期間的住院情況，以及
v）基線與疼痛日記評分、生活品質（EORTC生活品質問卷）和Brief Pain Inventory–Short Form問卷的綜合疼痛嚴重程度和幹擾評分的變化之間的組别差異。此外，在12周和24周的随訪中，比較了抑郁和焦慮症狀（醫院焦慮和抑郁量表）以及健康狀況明顯改善的比例（患者整體印象變化量表）在組别之間的差異。有關問卷的較長的描述請參見補充材料。
研究方案預先指定了所有主要和次要終點。在我們的資料分析過程中，重新定義了三個次要終點（使用阿片類藥物的天數、住院和焦慮和抑郁症狀的存在）（見Annals.org的補充表1）。有關在分析之前對資料進行預處理的流程資訊，請參見Annals.org的補充表2。
安全終點包括根據修改的亞特蘭大标準（10）評估術後急性胰腺炎、穿孔、出血和感染（定義詳見補充材料）。
統計分析
該研究的樣本容量設計用于檢測在12周時組别之間每周疼痛日記評分變化的最小差異為30%。我們假設基線疼痛日記評分為0到10的VAS上的5，并預計安慰劑組的反應率為20%，導緻疼痛評分從5降至VAS上的4，而ESWL/ERP組進一步減少30%，使VAS評分為2.8（11）。這相當于VAS上的組别差異為1.2。基于假定的标準差為45%，我們确定每組需要48名患者的研究，以在雙側顯著性水準為0.05的情況下提供90%的功效（12）。為了考慮到10%的退出率，樣本量設定為106名患者。
在随機配置設定并完成24周随訪的45名患者後進行了預先指定的中期分析（7）。組間沒有觀察到統計學上顯著的差異（見Annals.org的補充圖），資料和安全監測委員會建議繼續并完成試驗。
意圖治療人群包括所有随機配置設定的患者，并且根據意圖治療原則分析了試驗資料。分類變量報告為計數和百分比，連續變量報告為均值和标準差或中位數和四分位數。使用重複測量的線性混合模型分析了主要結果，并提供了各個時間點的平均疼痛評分（VAS）的摘要統計值及相應的95%置信區間。次要結果使用混合效應模型（與主要終點相同）、分位數回歸模型和風險差異進行分析。采用多重插補技術處理缺失值後，對變量進行了分析。對于主要終點，雙側P值小于0.049被認為具有統計學意義（用于考慮中期分析）。關于統計方法的附加資訊可在補充材料中找到。所有分析使用STATA 17.0版（StataCorp）進行。
資助來源的作用
該研究由我們的機構支援。資助機構對研究設計、資料收集、統計分析、文稿的準備或發表決策沒有影響。
未完待續......