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肺癌是導緻癌症相關死亡的主要原因，而非小細胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占比約為85%[1]。對于攜帶表皮生長因子受體（EGFR）突變的晚期NSCLC患者，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的出現改變了其治療格局。研究顯示，約2/3新診斷肺癌患者為65歲以上老人，考慮到部分地區的老齡化趨勢，該比例預計還會增加[2]。而對于老年EGFRm（19del/21L858R）NSCLC患者使用EGFR-TKI治療的療效和安全性，已有相關研究展開了探索，本文以2021年發表于《Cancer Manag Res》的一項日本前瞻性臨床研究為例進行解讀。
研究設計
該研究[3]為前瞻性臨床研究，旨在評估奧希替尼一線治療老年（年齡≥75歲）EGFRm（19del/21L858R）晚期NSCLC患者的療效及安全性。其研究終點包括：無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、治療失敗時間（TTF）和安全性。
2018年8月至2021年1月，共43名患者入組該研究。患者年齡區間為75~90歲，中位年齡79歲，女性患者占比65%，PS評分良好（0或1分）患者占比77%，9例患者（21%）基線存在腦轉移。43例患者均為肺腺癌，其中24例患者（56%）為外顯子19缺失（19del），19例患者（44%）為21L858R突變。
入組患者每日口服奧希替尼80mg進行治療，直至疾病出現進展或發生不可耐受的不良事件（AE）。
研究結果：有效性
截止2021年7月，21例患者仍在接受奧希替尼治療，患者中位随訪期為17.2個月。研究結果如下：
中位PFS：
- 43例患者中位PFS為22.1個月。
- PS良好組和PS不良組的中位PFS分别為24.5個月、10.5個月，P=0.068。
- 無腦轉移患者和合并腦轉移患者的中位PFS分别為24.5個月、13.7個月，P=0.14。
- 外顯子19缺失患者和L858R突變患者的中位PFS分别為24.5個月、22.1個月，P=0.94。
TTF：
- 43例患者中位TTF為14.6個月。
- PS良好組、PS不良組中位TTF分别為15.2個月、5.8個月，P=0.063。
- 無腦轉移患者和合并腦轉移患者的中位TTF分别為15.0個月、10.0個月，P=0.17。
- 外顯子19缺失與L858R突變患者的中位TTF分别為13.7個月、15.0個月，P=0.70。
ORR：
- ORR為60.5%。
- PS良好組、PS不良組ORR分别為66.7%、40.0%，P=0.17。
研究結果：安全性
43例患者無治療相關死亡發生，最常見的AE為痤瘡（18例，無患者≥3級）、腹瀉（14例，無患者≥3級）、甲溝炎（12例，無患者≥3級）。
讨論
本研究結果顯示，在EGFRm（19del/21L858R）的老年NSCLC患者群體中，一線使用奧希替尼的ORR為60.5%，中位PFS為22.1個月，該結果和FLAURA研究日本亞組的分析結果[4]基本一緻，表明老年EGFRm（19del/21L858R）NSCLC患者接受奧希替尼可實作臨床獲益。同時，本研究腦轉移亞組資料顯示，不論患者基線是否合并腦轉移，其PFS和TTF均無顯著差異，且基線合并腦轉移的患者在奧希替尼治療期間腦部病竈未出現進展，這進一步驗證了奧希替尼出色的顱内療效。在安全性方面，老年患者接受奧希替尼治療的整體耐受性良好。
阿美替尼是另一個三代EGFR-TKI。在2022年歐洲惡性良性腫瘤内科學會亞洲會議（ESMO ASIA）上，阿美替尼一線治療EGFRm（19del/21L858R）NSCLC患者的真實世界研究[5]公布了結果。該研究共納入66例接受阿美替尼一線治療的IIA-IVB期EGFRm（19del/21L858R）NSCLC患者，其中35例患者年齡≥65歲，主要研究終點為ORR，次要研究終點為PFS、OS、疾病控制率（DCR）和安全性。亞組分析顯示，老年亞組（≥65歲）和年輕亞組（＜65歲）ORR和DCR無顯著差異（71.4%vs77.4%、97.1%vs96.8%，P＞0.05）。在安全性方面，兩組患者AEs的發生率分别為45.7%和58.1%，無統計學差異(P＞0.05)。該結果表明老年EGFRm（19del/21L858R）NSCLC患者接受阿美替尼一線治療的療效和安全性與年輕患者基本一緻。
也有研究針對一代EGFR-TKI治療老年患者的療效和安全性進行了探索。日本的一項回顧性研究[6]分析了55名年齡≥75歲的EGFRm（19del/21L858R）老年NSCLC患者一線接受吉非替尼治療的療效和安全性。該研究中位随訪時間16個月，結果顯示，55例患者的ORR和DCR分别為72.7%、92.7%，中位PFS為13.8個月。安全性分析顯示，治療期間最常見的不良反應為皮膚毒性，41.8%的患者出現了皮疹，此外，20%的患者出現了天冬氨酸氨基轉移酶（AST）或丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水準升高，其中7.3%的患者升高水準達到了3級及以上，通過暫時使用吉非替尼或隔日給藥後，患者3級及以上AE得到改善。
總結
對于年齡≥75歲、EGFRm（19del/21L858R）的晚期NSCLC患者，一線奧希替尼是有效且安全性良好的治療選擇。
參考文獻
[1]Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010;362(25):2380–2388.
[2]Barta JA, Zinner RG, Unger M. Lung cancer in the older patient. Clin Geriatr Med. 2017;33:563–577.
[3]Igawa S, Kasajima M, Ono T, et al. A Prospective Observational Study of Osimertinib for Chemo-Naive Elderly Patients with EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Manag Res. 2021 Nov 20;13:8695-8705.
[4]Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113–125.
[5]2022 ESMO ASIA. 371P
[6]Tateishi K, Ichiyama T, Hirai K, et al. Clinical outcomes in elderly patients administered gefitinib as first-line treatment in epidermal growth factor receptor-mutated non-small-cell lung cancer: retrospective analysis in a Nagano Lung Cancer Research Group study. Med Oncol. 2013 Mar;30(1):450.
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