葛睿教授：從HER2過表達到HER2超低表達，為更多患者帶來生存獲益

2024 CSCO YOUNG丨葛睿教授：從後線到前線，從HER2過表達到HER2超低表達，新型ADC為更多患者帶來生存獲益

編者按：2024年中國臨床惡性良性腫瘤學會青年專家委員會（CSCO YOUNG）年中會于6月28日~30日在上海舉行，全國青年菁英暢談學術進展。近期更新并公布了多項DESTINY-Breast（DB）系列研究結果，為HER2陽性及HER2低表達和HER2超低表達患者帶來了更多獲益；《惡性良性腫瘤瞭望》特邀複旦大學附屬華東醫院葛睿教授分享DB系列最新研究結果，并展望HER2領域未來治療格局變化。

#1

《惡性良性腫瘤瞭望》：基于DB-04研究結果，HER2低表達乳腺癌成為近年來乳腺癌領域出現的新的治療分類，DB-06研究則将T-DXd的應用拓展至HER2超低表達人群。您如何評價ADC在HER2低表達乳腺癌患者治療中的地位及未來的發展方向？

葛睿教授：其實大家都非常期待今年ASCO大會上DB-06研究結果的公布，因為這項研究不僅将人們的目光再次聚焦于HER2低表達人群，更進一步将視野拓展至HER2超低表達人群。既往DB-03研究結果證明，ADC藥物T-DXd可為HER2過表達人群帶來獲益，我們也非常期待該研究的最終OS結果；而且我們也非常欣喜地看到，DB-04研究以及DB-06研究的結果進一步證明，T-DXd的良好療效可進一步擴充至HER2低表達人群和HER2超低表達人群；這類ADC藥物的應用也非常契合目前的臨床實踐。

對于HR陽性/HER2陰性這類傳統分型的治療模式，往往一線治療時會選擇以CDK4/6抑制劑為代表的内分泌靶向治療，但這部分患者出現進展後的後續治療政策仍無标準答案：究竟是應該選擇傳統化療，還是選擇CDK4/6抑制劑跨線治療，亦或選擇包括靶向其他内分泌通路的藥物治療，還是選擇ADC類藥物治療？當然，既往也進行了多項臨床探索，而這些研究中所觀察到的療效與内分泌跨線治療的療效類似，多為半年左右；但DB-06研究則将這類患者的PFS突破至1年以上，并且顯著優于對照組（13.2 vs. 8.1個月，P＜0.0001）。總之，DB-04研究、DB-06研究的結果，再次證明T-DXd對HER2低表達人群具有良好療效，也為我們提供了更強的相關循證證據。

#2

《惡性良性腫瘤瞭望》：DB-03研究樹立了HER2陽性乳腺癌二線治療的新标準，2024年ASCO大會上，該研究OS資料進行了公布，結果顯示，T-DXd二線治療的中位OS長達52.6個月。您認為此次OS研究資料的公布，将對大陸患者的治療及臨床實踐産生什麼影響？

葛睿教授：繼DB-03研究在ESMO大會首次公布中期分析結果以來，其研究結果逐漸改寫了ESMO指南、ABC6共識以及NCCN指南，為晚期乳腺癌二線治療帶來了新的規範和标準。既往大會報道的DB-03研究更多集中于PFS資料及和對照組分析，包括療效相關資料和安全性資料等；而我們也在一直期待随訪時間完成後的OS資料，希望能帶來更多答案。對于患者而言，或許最關注的也是治療時應用ADC藥物後，所能帶來的預期OS結果。

本次ASCO大會公布了DB-03研究的OS最新結果，T-DXd治療組的中位OS為52.6個月（優于對照組42.7個月），T-DXd顯著降低死亡風險27%（HR 0.73，95%CI：0.56～0.94）。研究結果表明，通過ADC類藥物T-DXd進行治療，尤其是應用于晚期二線治療，可以突破既往針對HER2過表達人群抗HER2治療所達到的OS資料。

另外，該研究還有一大亮點，即對照組中1/3的T-DM1經治患者其實交叉使用了T-DXd後續治療，研究也觀察到這部分患者ADC經治後再次應用ADC的療效。其實我們臨床醫生會考量到，如果治療中能夠将這種有效的臨床方案進行更早、更規範的應用，可能最終不單單給患者帶來階段性療效獲益，還會帶來總生存獲益，本次DB-03研究OS結果的公布也給了我們更多信心和答案。

#3

《惡性良性腫瘤瞭望》：T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中也進行了探索。2024年ASCO大會上，DB-07研究首次公布了T-DXd+帕妥珠單抗在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中的療效與安全性資料，您是否看好未來T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中的應用前景？

葛睿教授：DB-07研究也展現了DB系列研究的不斷探索，該研究将T-DXd的治療政策推至更為前線；大家也非常期待這項研究結果的公布。從既往DB-01研究的後續治療政策，到DB-03研究的二線治療，再到如今的DB-07研究，其實我們一直在思考能否将這種有效的ADC藥物推至一線治療，進而優化總體排兵布陣，為患者帶來更優治療效果。

可以發現，DB-07研究進行了非常巧妙的方案設計，既包括T-DXd單藥組，也包括T-DXd聯合帕托株單抗組。今年ASCO大會公布了DB-07研究的PFS資料、客觀緩解率（ORR）、安全性和耐受性資料。與既往研究結果類似，本次報告PFS時間接近30個月，并且在中位随訪23.9個月和25.3個月時，單藥組與聯合組分别仍有62.7%及56%患者在繼續接受治療。相比于既往晚期一線研究的絕對數值，存在更優趨勢。當然我們也期待在未來開展T-DXd和以雙靶為基礎的聯合化療方案進行一線治療晚期患者的頭對頭、随機對照臨床研究，進而進一步确認T-DXd能否成為晚期一線治療的優選或可選政策。我們也期待更多臨床研究，包括DB-07研究在内的進一步随訪資料，能帶給我們更多答案。

葛睿 教授

複旦大學附屬華東醫院 乳甲外科副主任

中國臨床惡性良性腫瘤學會CSCO青年專家委員會 副主任委員

國家衛健委能力建設和繼續教育中心惡性良性腫瘤學專委會 委員兼乳腺癌項目組秘書長

中國臨床惡性良性腫瘤學會CSCO 患教專委會常委 兼乳腺癌專委會委員

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會CBCS 委員

中國醫療保健國際交流促進會乳腺疾病分會 常務委員

中國民族衛生協會乳腺癌診療技術推廣組 副組長

中國研究型醫院學會乳腺專業委員會 委員

上海市科普志願者協會乳腺健康科普專委會 副主任委員

上海市抗癌協會乳腺癌專委會兼癌症康複與姑息治療專委會 常務委員

上海市醫學會外科分會乳腺癌學組 委員

上海市衛生發展基金會首屆醫苑新星計劃 專業班班長

CA中文版編委，中國醫學論壇報惡性良性腫瘤編委，Frontiers in Oncology、JNCC審稿專家，中華惡性良性腫瘤雜志青年編委