秦叔逵教授：以“中國智慧”夯實肝癌診療和研究的“大國地位”

BOC/BOA 2024 前瞻丨秦叔逵教授：以“中國智慧”夯實肝癌診療和研究的“大國地位”

編者按：近年來，在肝癌領域有兩個較為顯著的變化。一方面是随着治療技術的發展，肝癌患者的預後有顯著改善而逐漸褪去了“癌症之王”的稱号；另一方面是中國肝癌診療和研究水準的快速發展，為全球貢獻了一系列的肝癌防治的“中國方案”和“中國智慧”。在“2024年中國臨床惡性良性腫瘤學年度進展研讨會（BOC）暨 Best of ASCO 2024 China”大會前夕，《惡性良性腫瘤瞭望》專門采訪了著名的臨床惡性良性腫瘤學專家中國藥科大學附屬南京天印山醫院秦叔逵教授，簡要回顧大陸肝癌防治研究的成績，分享肝癌系統治療的最新進展。

秦叔逵教授寄語：“惡性惡性良性腫瘤的治療進展日新月異。原發性肝癌的治療已經進入以免疫治療為主導的新時代。在此次BOC/BOA大會上，有關肝癌的靶免、雙免聯合治療研究新成果的學習和分享，值得期待。2024年BOC/BOA，與您相約廣州，不見不散！”

從“跟随者”到“引領者”

中國肝癌診療和研究成績斐然

《惡性良性腫瘤瞭望》：大陸是全球“肝癌大國”，但是大陸肝癌的治療創新研究是否也達到了“大國水準”？您認為大陸肝癌臨床診療和研究上仍然存在哪些挑戰？

秦叔逵教授：原發性肝癌，主要是肝細胞癌，是全球常見的惡性惡性良性腫瘤之一，尤其在亞洲和中國高發。與肝癌發病相關的因素有許多，包括病毒性肝炎感染、飲水污染（藍綠藻類毒素）、黃曲黴素、酗酒及吸煙等；近年來，脂肪肝等非酒精性肝病相關肝癌的發病率也有增長趨勢。大陸的人口有14億多，占全球總人口不到20%；但是大陸肝癌的發病和死亡人數，均達到了全球的40%以上，造成了嚴重的疾病負擔。為了實作“健康中國2030規劃綱要”的目标，我們需要重視肝癌的診療和研究。由于大陸的肝癌的發生、發展與歐美國家相比，存在着較大的差異，具有高度異質性，這也要求我們在肝癌診療和研究方面闖出一條具有“中國特色”的道路。我們在積極學習歐美國家先進經驗和診療技術的同時，也要結合國情和大陸患者的特點，制定出更加符合實踐需求的方案，避免生搬硬套。

多年來，在吳孟超院士、湯钊猷院士和孫燕院士等老一輩專家的帶領指導下，通過肝膽外科、惡性良性腫瘤内科、介入科、肝病科等多學科專家的共同努力下，大陸肝癌的診療和研究陸續取得了令人矚目的進步。

在肝外科領域，樊嘉、董家鴻、鄭樹森、王學浩、陳孝平院士，沈鋒、周儉教授等一批專家，在新型外科技術開展、術式創新，乃至肝癌的臨床、基礎和轉化研究方面都有卓越的成績，多個方面的技術水準已經處于世界領先地位，享有崇高的國際聲譽。

在介入治療領域，盡管經動脈化療栓塞（TACE）等技術最早是在日本等國開展，但是大陸的介入專家在此基礎上做了大量工作，滕臯軍院士、李槐和王建華教授等具有豐富的實踐經驗和積極探索，特别是廣州中山大學惡性良性腫瘤防治中心介入團隊采用肝動脈持續灌注化療（HAIC）治療肝癌方面取得了可喜的成績。

在惡性良性腫瘤内科領域，以往我們的新藥和系統治療研究比較薄弱，2000年開始積極參加國際多中心臨床試驗，邊幹、邊學、邊提高，現已進入發展的快車道。據我不完全統計，國家藥監局已經準許15種新藥/聯合方案用于肝癌的一線或二線治療，絕大部分的新藥的注冊試驗都有中國專家團隊的積極參與。近年來，一些中國原創的新藥/方案通過嚴格的臨床試驗，獲批上市進入了肝癌臨床實踐，包括多納非尼、阿帕替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），卡瑞利珠單抗、信迪利單抗以及替雷利珠單抗等免疫檢查點抑制劑（ICIs），還有含奧沙利鉑的FOLFOX4等系統化療方案。另外，中西醫結合治療肝癌也具有明顯的特色，包括阿可拉定、榄香烯和通關藤制劑（消癌平）等現代中藥也廣泛應用于臨床。在賈繼東、魏來、侯金林和陳成偉教授等一批肝病專家的支援幫助下，我們更加注重對基礎肝病的管理，對于治療肝癌有着重要意義。

總之，我們國家在肝癌的診斷、治療和研究領域取得了顯著的進步，從過去在國際研究隊伍中的“跟随者”“跑龍套”角色，逐漸成長為“引領者”和“弄潮兒”。這些成就得益于我們黨和國家高度重視肝癌防治，國家衛健委、國家藥監局和科技部等相關部門的大力支援。同時，衷心感謝老一輩專家對中青年醫務人員的指導和引領。然而，我們也要清醒地認識到，與肺癌和乳腺癌等瘤種相比，我們在肝癌的創新藥研發方面還存在一定的差距；與國際同行相比，也有許多需要學習和借鑒的地方。是以，我們必須保持謙虛謹慎的态度，戒驕戒躁、不懈努力，為早日攻克肝癌、為全球抗癌事業做出更多的貢獻。在未來的工作中，我們需要繼續加大科研投入，加強國際合作與交流，推動肝癌的診斷、治療和研究不斷取得新的突破。同時，我們也将關注肝癌患者的實際需求，努力提高肝癌的早診早治率，降低肝癌的死亡率，為患者帶來更好的生存獲益和生活品質，為“健康中國”偉大藍圖的實作添磚加瓦。

立足國情，凝心聚力

探索“中國特色”的肝癌防治

《惡性良性腫瘤瞭望》：您剛剛介紹了大陸肝癌領域的一些重要成就，能否談談在肝癌預防和治療方面，我們取得了哪些具有“中國特色”的成績？

秦叔逵教授：大陸肝癌的預防就具有非常鮮明的“中國特色”，從公共衛生到臨床醫學層面，制定了較為完善的一至三級預防體系，尤其肝癌一級預防可以總結為“改水、防黴、種疫苗”的七字方針。

“改水”是因為水井、河道的藍綠藻類毒素造成飲水污染是肝癌發生、發展的危險因素之一，通過村村通自來水工程、飲用水水質優化等措施減少藍綠藻毒素污染。

“防黴”則是通過廣泛的健康科普宣傳，以及提高糧食谷物存儲技術，防止食物黴變，進而減少黃曲黴素造成的肝癌發病。

“種疫苗”方面，國家已于2002年将乙型肝炎疫苗納入免疫規劃，并加大對新生兒，對廚師等特殊職業人群的免疫接種。目前大陸人群的B肝表面抗原攜帶率已降至8%左右，而十歲以下兒童降低至不足5%的水準，有效地減少乙型病毒性肝炎及其相關肝癌的發生發展。

另一方面，我們探索建立了一整套較為完善的肝癌監測、篩查和診療規範。比如早在1970年代，在江蘇啟東等肝癌高發地區，就開始進行了甲胎蛋白（AFP）的現場調查，進而确定将其作為大陸肝癌篩查的标志物。為了提高肝癌的規範化診療水準，國家衛健委已經連續頒布了數版《原發性肝癌診療規範》，而中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）也每2年對《CSCO原發性肝癌診療指南》進行更新。這些篩查政策和診療規範，凝聚了公衛、肝膽外科、惡性良性腫瘤内科、放療科、介入科、肝病科以及中西醫結合等多學科醫師的集體智慧，在提高大陸肝癌早診早治水準中發揮了巨大作用。

在肝癌内科治療方面，如前所述我們業已取得了驕人的成績，但是在早年的研究開展過程中充滿了筚路藍縷。2006年，在孫燕院士指導下，我們共同發起了亞太地區的國際多中心EACH研究，證明了含奧沙利鉑的FOLFOX4方案對比阿黴素單藥治療晚期肝細胞癌的有效性和安全性。該方案已經得到國際廣泛認可，在亞洲地區（中國、日本以及南韓等）作為常用的系統治療推薦。近年來，我們在分子靶向藥物、免疫等新藥的研發和臨床試驗中也取得了許多成果，包括新一代TKI多納非尼、阿帕替尼，以及卡瑞利珠單抗等抗PD-1/L1的免疫檢查點抑制劑，其中靶免聯合的“雙艾”組合（阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗）業已成為一線治療的标準方案之一，取得了中位總生存期（mOS)長達23.8個月，這些成績在全球同行中都是有目共睹的。

中國智慧，中國方案

推動肝癌輔助治療進入免疫時代

《惡性良性腫瘤瞭望》：在肝癌早中期治療方面，您以第一作者和全球科學指導委員會主席的身份，在《柳葉刀》正刊發表全球多中心IMbrave050研究。能否分享一下有關研究進展？

秦叔逵教授：去年我們在《柳葉刀》正刊發表了兩項3期臨床研究成果，即“雙艾”組合晚期一線治療的CARES-310研究，以及“T＋A”方案（阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗）用于早中期高危肝癌術後輔助治療的IMbrave050研究。後者開啟了肝癌輔助免疫治療的大門，有望推動一系列的研究成果湧現。

IMbrave050研究是全球首個報道肝癌輔助免疫治療獲得中期陽性結果的3期臨床試驗，在全球肝癌治療曆程中具有裡程碑意義，而我和新加坡的Pierce Chow教授是該研究的全球科學指導委員會共同主席，大陸有37家中心積極參與其中，貢獻了衆多“中國智慧”和“中國資料”。該研究中期分析結果顯示，“T＋A”相較于主動監測可以顯著改善患者的無複發生存期（RFS：HR 0.72，P=0.012）。然而，在去年初申辦方将首次中期分析結果公布後，有不少随機到主動監測組的患者要求改換使用“T＋A”進行輔助治療，這種交叉治療将對最終的結果帶來較大的幹擾和不利影響，是研究初始料未及的問題，也反映了肝癌輔助治療研究的挑戰性。

另一方面，肝癌輔助免疫治療還有一些具有潛力的“中國方案”。比如程樹群教授上司開展的信迪利單抗單藥術後輔助治療肝癌的2期研究也獲得了陽性結果，可以降低複發風險結果（PFS的HR 0.534，P=0.002），相關論文已經發表在《自然-醫學》雜志上。可以預見未來将會開展更多肝癌輔助免疫治療的研究。樊嘉院士和我共同牽頭開展的“雙艾組合”輔助治療的關鍵性3期研究也已經完成患者招募，期待能夠取得陽性結果，為肝癌患者增加新的治療選擇。

目前，分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑及含奧沙利鉑系統化療等主要用于晚期肝癌的全身治療。随着療效的提高，我們希望能夠實作“關口前移”，即讓這些新的治療藥物/方案能在新輔助、輔助治療和圍術期治療發揮作用，進而增加患者的治愈機會。大陸肝癌領域的外科、介入專家已經和正在進行大量的研究探索，比如将通過肝動脈介入和全身治療增加手術轉化的患者，以及探讨不同方案的輔助治療來降低複發風險。樊嘉院士一直在肝癌的基礎和轉化研究方面，積極探索肝癌組學演化、免疫調控等機制，為優化肝癌的靶向和免疫治療提供基礎，如今特别重視臨床試驗；董家鴻院士則在精準肝髒外科範式與技術體系作出了系統性探索，并且積極開展钇90樹脂微球治療肝癌。此外，上述肝病專家也在積極探讨更加合理的抗病毒治療方案、更加準确的肝癌風險評估模型以及更加可行的肝癌監測方案等工作，期望阻斷肝癌的發生發展。我們惡性良性腫瘤内科醫師需要向這些專家認真學習，而且多學科、多種手段聯合也将是中國肝癌早期綜合治療的特色。

步履不停，砥砺前行

突破晚期肝癌治療獲益的瓶頸

《惡性良性腫瘤瞭望》：在晚期肝癌的治療領域，您所牽頭組織的CARES-310國際研究已發表于《柳葉刀》主刊上，剛剛結束的2024 ASCO大會上又進一步報道了最終的OS結果。能否介紹一下該研究和肝癌免疫治療的現狀？如何看待中國原研方案影響臨床實踐？

秦叔逵教授：近十年來，免疫檢查點抑制劑用于多種實體瘤均取得了突破性進展，對抗惡性良性腫瘤治療的政策和格局帶來廣泛的變革。肝髒是一個富血供的免疫特惠器官，富含Kupffer細胞、巨噬細胞及淋巴細胞等，為免疫治療奠定了基礎，是以在肝癌領域取得了層出不窮的進展，其中有多種中國原創的新藥和方案。從去年到今年，就有兩項肝癌一線治療的3期臨床研究引起了全球學術界的高度關注。

CARES-310研究采用的是“雙艾”組合一線治療晚期肝癌，其中期分析結果已于去年發表在全球頂級學術期刊《柳葉刀》主刊上，已經證明“雙艾”組合可顯著改善患者的中位無進展生存期（mPFS，HR 0.52，P＜0.0001）和mOS（HR 0.62，P＜0.0001）。今年6月的2024 ASCO大會上，我們進一步更新報告了對于OS的最終分析結果，其mOS達到了23.8個月。這是迄今為止，在肝癌一線治療的3期臨床試驗中，獲得的最長的mOS，引起全球醫學界的高度關注和好評。該方案能夠取得這樣的結果實屬難能可貴，已經将晚期肝癌的mOS由過去的6個月左右，延長至接近2年時間，可以與肺癌、乳腺癌及胃癌的療效相媲美。這是一個完全來自中國的原創方案，中國研究者和民族藥企精誠合作，克服了種種困難，精心設計，嚴格質控，才能獲得預期的結果，為中國和全球肝癌患者帶來如此令人振奮的創新成果和治療方案。

今年ASCO大會上還報道了另一項CheckMate-9DW國際研究，也是肝癌領域的焦點，我本人也作為全球科學委員會（SC)成員和中國的首席研究者（Leading PI）參與其中。在此之前，HIMALAYA研究已經表明雙免一線治療肝癌，即“STRIDE方案”的療效和安全性；而CheckMate- 9DW研究的“Y＋O”雙免一線治療也取得積極結果，mOS長達23.7個月，而死亡風險相較于對照組顯著降低了21%（HR 0.79，P=0.018），由此進一步夯實了肝癌一線雙免治療的地位。

晚期肝癌一線治療的方案仍在不斷地湧現，近期國内藥企已經披露特瑞普利單抗聯合貝伐珠單抗一線治療的3期研究也獲得陽性結果，在未來的重大學術會議上将公布分享研究資料。從積極參與和主導國際制藥企業發起的全球多中心研究，到積極參與群組織民族藥企發起的國際、國内多中心研究，中國學者在肝癌藥物臨床研究領域不斷獲得豐碩的成果。這離不開藥理學、生物統計學，臨床監查、協調和管理團隊的通力合作，離不開申辦方的信任和配合，由此向全世界展示更多的中國實力和中國智慧。

然而，我們絕不能僅滿足于當下。不可回避的問題是，今天肝癌一線藥物治療似乎達到了一個“瓶頸期”，很難突破24個月的中位總生存期和30%左右的客觀緩解率。要想進一步突破瓶頸，需要優化目前的靶免治療或者研發更多的具有新機制的藥物。如前所述，樊嘉和董家鴻院士、沈鋒和周儉教授等在肝癌的基礎、轉化研究、乃至臨床試驗等進行了許多探索，為我們樹立了榜樣，大家團結奮鬥，共同努力，有望突破瓶頸，為肝癌的治療更新和優化奠定更多的基礎。期待在全國同道的一緻努力下，能夠讓更多更好的創新治療藥物或方案推廣于臨床實踐中，造福更多的肝癌患者。

秦叔逵 教授

中國藥科大學第一附屬醫院（南京天印山醫院）學術顧問 主任醫師

國家統計源期刊《臨床惡性良性腫瘤學雜志》主編

中國藥科大學、南京醫科大學和南京中醫藥大學教授 博士生導師

從事惡性良性腫瘤臨床診治和研究工作，系中央保健委員會診專家

兼任亞洲臨床惡性良性腫瘤學聯盟（FACO）、國際惡性良性腫瘤免疫學會（SITC）和亞洲臨床惡性良性腫瘤學會（ACOS）常務理事

中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）副理事長

北京CSCO基金會監事長

國家藥監局血液和惡性良性腫瘤藥物咨詢委員會核心專家

國家衛健委惡性良性腫瘤學能力建設與繼續教育專家委員會主任委員

江蘇省抗癌協會候任理事長等學術職務