MET異常可能導緻MET通路異常激活，進而引起惡性良性腫瘤的發生和發展。
MET異常的主要形式包括：MET外顯子14跳躍突變、MET擴增、MET蛋白過度表達、MET激酶結構域突變和MET融合。
MET通路異常激活形式
随着精準醫學的發展，MET靶向治療肺癌迎來了許多新進展。對于MET外顯子14跳躍的患者，選擇性MET-TKI已成為護理标準。那麼原發性和繼發性MET擴增有什麼差別，目前的臨床治療進展有哪些呢？我們一起來了解一下吧。
原發性和繼發性MET異常有啥差別？
原發性MET基因異常：主要包括MET擴增、MET外顯子14跳躍突變等，可以了解為機體自身異常導緻的。其中MET外顯子14跳躍突變、MET融合和MET過表達主要是主要驅動基因，其在總體肺癌患者中的發生率分别為2%-3%、0.5%和25%-75%。肺肉瘤樣癌中MET外顯子14跳躍突變的發生率較高，為20%～31.8%。
繼發性MET基因異常：大多是EGFR突變患者接受EGFR-TKI治療後獲得性耐藥所緻。即EGFR突變患者在使用EGFR-TKI治療一段時間後，自身出現MET基因異常，進而導緻EGFR-TKI耐藥并導緻疾病進展。這個時候繼續使用原來的EGFR-TKI已經無濟于事，需要改變治療政策。
據報道，NSCLC（非小細胞肺癌）中原發MET擴增的機率為1%-5%，多見于預後較差的肺腺癌。一些關于MET擴增NSCLC患者預後的Meta分析表明，MET擴增患者的OS較短。
繼發性MET擴增的機率為5%-20%，多發生在EGFR突變NSCLC患者使用EGFR抑制劑後。MET擴增在一/二代EGFR-TKI耐藥後的發生率為5%-22%，在三代EGFR-TKI耐藥後的發生率為15%-30%。二/三代ALK-TKI及其他TKI（如RET-TKI）也有報道繼發MET擴增。
可見MET擴增可以是原發性的，也可以是繼發性的。是以，在治療前，首先要确定MET擴增是否是繼發性耐藥。
此外，MET擴增也可以作為常見的驅動基因，2%-10%的EGFR陽性初治患者存在MET擴增。
原發/繼發MET擴增基因檢測方法：FISH，NGS，IHC，PCR
NSCLC MET臨床檢測中國專家共識中強烈推薦，針對晚期初治和EGFR-TKI耐藥後NSCLC患者進行MET基因擴增檢測。
檢測MET的方法包括熒光原位雜交技術（FISH）、二代測序技術（NGS）、免疫組化（IHC）、逆轉錄即時熒光定量PCR（RT-qPCR）、Sanger測序等。
MET基因擴增可采用 FISH 和NGS進行檢測，其中FISH 是檢測 MET基因擴增的金标準，能夠通過MET/CEP7的比值來分辨出染色體重複還是局部擴增。IHC主要針對的是MET蛋白過表達。
原發/繼發MET擴增治療政策及研究進展
原發MET擴增：
AcSé Trial研究中，克唑替尼單藥治療原發MET擴增（GCN≥6）NSCLC的資料顯示，患者2周期用藥後的ORR為16%，中位PFS為3.2個月，中位OS為7.7個月。
GEOMETRY mono-1研究MET擴增隊列資料顯示，卡馬替尼（Capmatinib）單藥治療原發MET 擴增NSCLC，MET擴增程度越高，惡性良性腫瘤應答率越高，但遺憾的是，應答率的提高未轉化為顯著的PFS獲益。在GCN≥10的隊列初治患者中，ORR為40%，而中位PFS僅4.2個月。
由此可見，原發MET擴增NSCLC仍需探索更好的治療方案。
繼發MET擴增：
繼發MET擴增是EGFR-TKI耐藥的重要機制之一。研究表明，對于繼發MET擴增的NSCLC患者，化療效果并不理想。第一代/第二代EGFR-TKI治療後T790M-/MET擴增患者的中位無進展生存期（PFS）僅為4.2個月。免疫單一療法的效果也較差。免疫單一治療後出現MET擴增的患者在EGFR-TKI耐藥後的中位PFS僅為1-2個月。是以，如何克服耐藥性已成為目前學術熱點。
研究發現，EGFR和MET通路的雙靶點抑制可能帶來協同治療效益，為臨床治療提供新思路，并在多項研究中顯示出良好的抗惡性良性腫瘤活性。TATTON研究探讨了沙沃替尼聯合奧希替尼雙靶點治療MET擴增EGFR-TKI耐藥NSCLC患者的療效和安全性。
結果顯示，奧希替尼聯合賽沃替尼對第一代/第二代EGFR-TKI耐藥後MET擴增的患者，無論T790M是否陽性，均表現出良好且持久的抗惡性良性腫瘤活性，中位PFS為9.0-11.1月，客觀緩解率（ORR）達到62%-67%；
對于奧希替尼難治的患者，用賽沃替尼和奧希替尼治療仍可帶來33%的ORR和5.5個月的中位PFS。
另外，ORCHARD研究結果顯示，賽沃替尼聯合奧希替尼用于奧希替尼一線治療耐藥後病情進展且存在MET擴增患者ORR可達41%[部分緩解（PR）已證明]，目前所有患者确診的PR仍在接受治療。
CHRYSALIS研究探讨了埃萬妥單抗聯合拉澤替尼治療奧希替尼耐藥的NSCLC的療效和安全性。結果發現，45名接受埃萬妥單抗聯合拉澤替尼治療的患者的ORR為36%，中位緩解持續時間(DoR)為9.6個月内，臨床獲益率（CBR）為64%，中位PFS為4.9個月，安全性可控。此外，卡馬替尼聯合吉非替尼、特泊替尼聯合吉非替尼在MET擴增治療EGFR-TKI耐藥方面也表現出良好的療效。
目前，多項探索EGFR-TKI耐藥伴MET擴增NSCLC治療方案的研究正在進行中，讓我們拭目以待。
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溫馨提示：本文涉及醫療内容為普遍适用性建議，僅供學習和參考，最終意見以臨床醫師診斷為準。