2014年，美國糖尿病學會将由胰腺外分泌疾病導緻的糖尿病命名為胰源性糖尿病或3c型糖尿病。胰源性糖尿病的綜合發病率約6/100 000例，約占所有糖尿病的8%。胰源性糖尿最常見的病因是慢性胰腺炎，約占79%；其次是胰導管腺癌，約占8%。據統計，胰源性糖尿病的患病率顯著高于1型糖尿病，但仍顯著低于2型糖尿病。胰源性糖尿病患者因各種原因導緻的β細胞或α細胞缺乏，其血糖水準難以控制，故更易發生低血糖相關并發症，甚至死亡。研究表明，胰源性糖尿病患者相較于2型糖尿病患者的死亡和再入院風險更高。作為一種由胰腺外分泌疾病引起的糖尿病，胰源性糖尿病常被誤診為2型糖尿病。研究顯示，45%～90%的胰源性糖尿病患者被誤歸為2型糖尿病。目前，國内關于胰源性糖尿病的研究尚少，充分了解、正确識别并診斷胰源型糖尿對提高患者的生存及生活品質具有重要意義。
1.發病機制
1.1 胰島功能障礙，胰島素分泌不足
免疫介導下的胰島功能障礙是胰源性糖尿病發生的關鍵機制。在胰腺炎早期，高水準的細胞因子和應激性發炎環境導緻β細胞功能障礙。胰腺實質因嚴重纖維化，胰腺腺泡、導管和神經束等有功能的胰腺組織最終被結締組織取代，進而失去血管及分泌功能。而繼發于胰腺癌的糖尿病不同于其他原因引起的糖尿病，并非因纖維發炎破壞或胰腺切除引起，而是由癌症釋放的媒體引起的副惡性良性腫瘤效應。研究表明，胰腺癌術後患者胰島素抵抗和β細胞功能障礙均有所改善。權重基因共表達網絡分析研究證明，巨噬細胞活化和Toll樣受體信号通路是胰源性糖尿病的重要病理生理學特征，胰源性糖尿病患者巨噬細胞活化時，胰島中ITGAM（整合素αM）、ITGB2（整合素β2）、PTPRC（蛋白酪氨酸磷酸酶受體C）和CSF-1R（集落刺激因子-1受體）的表達均顯著上調，上述生物标志物可能有助于胰源性糖尿病的輔助診斷。
胰腺炎相關糖尿病的發生發展與巨噬細胞的募集和活化引發發炎細胞大量釋放進而導緻胰島功能改變相關。研究表明，巨噬細胞的早期募集和活化是加重胰腺細胞損壞的重要環節之一。巨噬細胞是慢性胰腺炎發展過程中浸潤胰腺的主要發炎細胞，在胰腺纖維化的進展中發揮重要作用。在巨噬細胞和慢性胰腺炎的發病機制中，核因子κB（NF-κB）是巨噬細胞募集到胰腺的主要參與者之一，受損的腺泡細胞可釋放激活巨噬細胞的趨化因子和發炎因子，促進NF-κB亞基P65和IL-6、TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1等促炎細胞因子活化，引起強烈的發炎反應。促炎細胞因子如IL-10、TNF-α、IFN-γ可抑制受葡萄糖刺激的胰島素釋放。高濃度IL-1受體和IL-1β可誘導β細胞凋亡，而高濃度的IFN-γ可導緻胰十二指腸同源盒1（PDX-1）或胰島素啟動子因子1的轉錄因子易位減少。研究表明，PDX-1對于胰腺細胞的發育至關重要，其參與β細胞的成熟和十二指腸的分化。在慢性胰腺炎患者中，由于PDX-1水準的降低，β細胞的分化和存活率也随之降低，進而導緻胰島素的産生受損。另有研究發現腎上腺髓質素和泛酰巯基乙胺水解酶也是發炎産生的結果，可能改變胰源性糖尿病患者的胰島細胞功能。此外，巨噬細胞與胰腺星狀細胞（PSC）互相作用可促進慢性胰腺炎的進展，巨噬細胞産生的轉化生長因子-β和血小闆源性生長因子（PDGF）是PSC的有效激活劑，活化的PSC釋放的細胞因子可能誘導胰腺巨噬細胞極化為M2表型，同時活化的M2巨噬細胞轉化生長因子-β和PDGF高表達，直接與PSC互相作用，促進PSC的增殖和活化，最終引起胰腺纖維化。
胰腺癌相關糖尿病患者的胰腺組織中存在高水準的鈣衛蛋白（S100A6/A8/A9）和連接配接蛋白。上述蛋白在胰腺導管癌患者的胰島中過度表達，在中性粒細胞和活化的巨噬細胞中可見大量S100A6/A8/A9，原因可能在于胰腺癌早期單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等細胞聚集。研究發現，與健康人相比，胰腺癌合并糖尿病患者的胰腺組織中S100A6的表達上調。有學者提出，半乳糖凝集素-3、基質金屬蛋白酶-9、脂聯素和IL-1受體拮抗劑可作為鑒别2型糖尿病和胰腺癌相關糖尿病的生物标志物。
1.2 胰島素抵抗
胰島素抵抗是糖尿病的一個突出特征，同時也可能是胰腺炎後繼發糖尿病的一個因素。研究證明，胰源性糖尿病患者均存在肝胰島素抵抗，胰多肽應答不足在其中起着關鍵作用。目前，胰多肽已被證明是一種調節肝髒胰島素敏感性的血糖調節激素，可以逆轉胰腺炎中胰島素受體的減少，對胰多肽缺乏的胰腺炎患者給予胰多肽可逆轉肝胰島素抵抗。除了胰島素受體可用性改變外，慢性胰腺炎患者肝胰島素功能的改變也與肝細胞IκBβ和NF-κB的發炎激活有關，阻止NF-κB活化可改善肝髒的胰島素敏感性。
1.3 促胰島素效應減少——腸促胰島素激素的減少
胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是腸道消化和吸收營養物質時釋放的一種激素。GLP-1具有調節胰島素分泌、延緩胃排空等功能，能夠刺激胰島素的釋放，抑制胰高血糖素的分泌，降低食欲，并減緩胃排空。研究發現，GLP-1還可促進胰腺β細胞的生長和分化，保護β細胞的作用。GIP可促進胰島素釋放而抑制α細胞分泌胰高血糖素。這2種激素均可被二肽基肽酶-4迅速滅活。胰腺功能不全時營養物質吸收障礙，腸促胰島素激素釋放減少，餐後胰島素也相應減少，血糖相應升高。
1.4 腸道菌群紊亂
腸道菌群在促進2型糖尿病的發生中發揮獨特作用。腸道微生物群對人體的代謝和發炎反應具有調節功能。菌群紊亂與免疫細胞失調以及炎性細胞因子的水準有關，是以被認為是不同發炎介導疾病的重要因素。慢性胰腺炎發生時的胰腺損傷和發炎反應可導緻腸黏膜屏障完整性受損，進而導緻腸道微生物群發生變化。腸道生态系統和細菌代謝的變化反之導緻糖尿病和代謝異常。是以，腸道微生物群有可能在胰源性糖尿病的發生發展中發揮作用。印度一項研究招募的健康對照、1型糖尿病患者、2型糖尿病患者和繼發于慢性胰腺炎的胰源性糖尿病患者中，某些細菌物種的豐度存在明顯組間差異，包括瘤胃球菌屬和糞杆菌門。另有研究在非糖尿病慢性胰腺炎患者中觀察到糞杆菌豐度降低和血漿内毒素增加，這一現象在糖尿病慢性胰腺炎中表現更為明顯；空腹和餐後血糖與糞杆菌豐度呈負相關，而内毒素與血糖呈正相關，與胰島素呈負相關。上述結果提示，腸道微生物疾病與慢性胰腺炎代謝變化相關。
1.5 遺傳因素
研究已經确定了慢性胰腺炎的特異性基因，如PRSS1（絲氨酸蛋白酶1），SPINK1（絲氨酸肽酶抑制因子Kazal型1）、CFTR（囊性纖維化跨膜傳導調節因子）、CTRC（胰凝乳蛋白酶-C）和CASR（鈣敏感受體）。PRSS1基因的突變增強了胰蛋白酶原的自身激活。研究表明，PRSS1外顯子區域的突變與慢性胰腺炎繼發糖尿病有關。在慢性胰腺炎患者中，外顯子異常有60%的機率發展為糖尿病。胰腺癌也具有遺傳異質性，早前已報道過的就包括CFTR、BRCA1、BRCA2、CDKN2A、PALB2和ATM基因。有研究表明，有胰腺癌家族史的個體患胰腺癌的風險更高。目前已鑒定出許多易感基因。BRCA2和PALB2是遺傳性胰腺癌中最常見的突變基因。CFTR基因突變在年輕時發生胰腺癌的風險為中等。ATM基因突變與家族性胰腺癌易感性相關。
2.診斷
目前胰源性糖尿病尚無廣泛認可的診斷标準。根據2021年美國糖尿病協會的叙述符合以下标準的患者可以做出診斷：（1）符合糖尿病診斷标準，（2）胰腺分泌功能不全，（3）影像學表明胰腺病理性改變，（4）不具有1型糖尿病相關的自身免疫标志物。
3.治療與管理
目前尚未形成系統的胰源性糖尿病的治療指南，這使胰源性糖尿病無法得到有效管理。此外在臨床中胰源性糖尿病常被誤診為2型糖尿病，這導緻治療效果常常不理想，甚至會導緻部分患者預後不良。目前急需提高臨床醫生對胰源性糖尿病的了解以幫助他們決定使用何種方案來控制患者的症狀，進而防止疾病惡化。目前可以從胰源性糖尿病發病機制入手，對該型糖尿病進行基礎的控制和治療。針對胰源性糖尿病應嚴格控制血糖的升高、解決外分泌功能不全、預防并降低并發症，同時還應重視飲食和營養的管理。
3.1 控制血糖
二甲雙胍和胰島素是胰源性糖尿病最常用的藥物，這與近期的幾項專家推薦一緻。專家推薦将胰島素作為繼發于胰腺炎的糖尿病患者的一線治療，因為這可以解決胰島素缺乏的原發性缺陷。胰島素可有效解決繼發于慢性胰腺炎的晚期糖尿病患者胰島素缺乏所引起的高血糖。然而，使用胰島素治療胰源性糖尿病有使患者發生低血糖的風險，尤其是對外周胰島素敏感性可能增強的慢性胰腺炎患者來說，另外Wu等的研究提及繼發于慢性胰腺炎的糖尿病患者使用胰島素有增加胰腺癌患病的風險。
二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑能降低肝葡萄糖的輸出并提高外周胰島素敏感性，常用于大多數2型糖尿病患者的一線治療用藥。Yang等的研究提及使用二甲雙胍不僅可以減少每天降血糖所需的胰島素量還具有保護β細胞的作用，同時二甲雙胍的抗惡性良性腫瘤作用可能降低胰腺癌的發病風險。另外Maida等的實驗表明二甲雙胍能增強小鼠胰腺GLP-1和GIP受體的基因表達，可對胰島的胰島素分泌産生有利影響。二甲雙胍還被報道能夠延長糖尿病合并非轉移性胰腺癌患者的生存期。以上理論及研究可為二甲雙胍作為胰源性糖尿病一線用藥提供有力支撐。其他治療2型糖尿病的藥物如噻唑烷二酮類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、磺脲類和二肽基肽酶-4抑制劑等也可用于胰源性糖尿病的治療，但考慮其副作用一般不作為正常治療用藥。目前尚無确切的治療指南，對于胰源性糖尿病的治療隻能在監測藥物不良反應的基礎上使用。
3.2 解決外分泌功能不全
胰源性糖尿病患者常因合并外分泌功能不全而導緻消化吸收障礙，進而引發代謝并發症。臨床上針對胰腺外分泌障礙常采用胰酶代替治療的方法。即進食的同時給予胰酶，并持續監測其療效。胰酶有助于改善胰源性脂肪瀉患者對胰島素的反應，并可逆轉GIP反應性的下降。此外，胰腺外分泌功能不全可能導緻脂溶性維生素（維生素A、D、E和K）的吸收障礙。Duggan等的研究提及慢性胰腺炎患者尤其是晚期疾病合并脂肪瀉患者有極高機率會發生骨量丢失甚至骨質疏松。故應及時補充維生素D以預防代謝性骨疾病。
3.3 日常營養與管理
一旦被診斷為糖尿病後應該立即改變生活方式。在日常生活中應該有意識地調整飲食結構，應優先選擇低升糖指數飲食并限制碳水類食物的攝入，以盡可能減少高血糖發生的頻率，降低糖尿病并發症發生的風險。同時應避免飲用含糖飲料，除非是發生低血糖時。肥胖患者同時應積極減重、規律運動并戒煙戒酒。
3.4 預防并降低并發症的發生
胰源性糖尿病又被稱為“脆性糖尿病”，因胰腺發炎導緻胰島破壞，β細胞（胰島素）、α細胞（胰高血糖素）、δ細胞（生長抑素）和PP細胞（胰多肽）丢失導緻該類糖尿病患者的血糖較難控制，也是以胰源性糖尿病更容易發生低血糖及低血糖相關并發症。故在飲食管理中應優先預防患者經常發生的低血糖事件。促進低血糖的因素還包括碳水化合物吸收不良和不規律的飲食等。針對這些問題應加強對患者進行低血糖相關方面的教育，同時患者還應進行血糖監測，并詳細記錄血糖水準、飲食攝入、胰酶替代療法使用情況和運動情況，以積極調整飲食及藥物的使用，進而減少患者低血糖及其并發症的發生。
4.展望
現階段由于缺乏對胰源性糖尿病系統的認識，該類型糖尿病常會被誤診為2型糖尿病。但與2型糖尿病相比，胰源性糖尿病患者的血糖控制更難，低血糖發作更頻繁、胰島素使用劑量多、方案更複雜，發生癌症的風險更高，死亡年齡更早，死亡風險更大。是以及時正确地診斷胰源性糖尿病的影響是深遠的，能大大提高此類型糖尿病患者的生存和生活品質并大大降低緻殘率和死亡率。遺憾的是目前胰源性糖尿病完整的發病機制尚不明确，國内尚缺乏有關的流行病學資料，尚無系統高效的用藥安全性評估，更未形成得到廣泛認可的診斷、治療和管理指南，這無疑給臨床工作帶來了巨大的挑戰，給胰源性糖尿病患者帶來巨大的傷痛，給社會帶來巨大的經濟損失。期待未來能有更多相關方向的研究來解決目前臨床存在的問題。
引證本文 Citation
王希望, 金晶晶, 王瑩, 等 . 胰源性糖尿病的發病機制與診治進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2024, 40(5): 1068-1072
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