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盤點并解讀最新乳腺癌伴腦轉移研究進展。
乳腺癌是女性最常見的惡性良性腫瘤，也是僅次于肺癌的癌症相關死亡的第二大原因。随着診斷技術的進步和分子靶向藥物在臨床實踐中的快速發展，轉移性乳腺癌的生存結局顯著改善。乳腺癌腦轉移（BM）是腦轉移瘤第二大常見原因，近20年來随着晚期乳腺癌患者生存率的提高，其發生率不斷上升，并且發病率因分子亞型不同而不同，約15%的HR陽性乳腺癌，50%的HER2陽性乳腺癌和25%-46%的三陰性乳腺癌 (TNBC) 患者會發生腦轉移[1,2]。乳腺癌伴BM的轉移部位包括腦實質轉移（80%發生在大腦半球；15%在小腦，5%在腦幹）、腦膜轉移（發生率為6.9%）以及二者共同轉移（發生率為3.6%，但預後最差）[1]。乳腺癌伴BM的發生與患者生存期縮短明顯相關，有資料表明，乳腺癌不伴BM的總生存期（OS）為44.6個月，伴BM的OS為23.7個月[3]。2024年美國臨床惡性良性腫瘤學會（ASCO）年會于當地時間2024年5月31日-6月4日在芝加哥盛大召開，本次大會公布了多項乳腺癌伴BM的重要研究進展，醫學界惡性良性腫瘤頻道特邀北京大學首鋼醫院莫雪莉教授深入盤點并解讀相關研究進展，以為臨床帶來新的思考和啟發。
ADC藥物治療進展
正常生理狀态下，抗體等大分子藥物幾乎無法透過血腦屏障。然而在病理狀态下，血腦屏障的完整性會被破壞，這為大分子藥物發揮顱内活性創造了條件[4]。不僅如此，ADC的獨特藥物屬性，也可能決定了其在腦轉移瘤中的治療獲益。首先，ADC藥物的均一性在顱内病竈的載藥遞送中起着關鍵作用，是ADC藥物顱内療效最大化的重要參數。T-DXd采用半胱氨酸偶聯，其DAR達到理論值8，具有高度均一性，在CNS内吞攝取方面具有較大優勢。其次，血液-惡性良性腫瘤屏障中高表達的ATP結合盒（ABC）轉運蛋白，對細胞毒載藥的外排作用是阻礙ADC藥物在腦惡性良性腫瘤中發揮療效的另一個因素，而臨床前研究顯示T-DXd的載藥DXd的先導化合物DX-8951f，在高表達P-gP（一種ABC）的化療耐藥惡性良性腫瘤中顯示出療效，可有效克服藥物外排泵高表達導緻的耐藥，進而增加其在顱内的蓄積。第三，細胞毒性載藥可通過旁觀者效應在惡性良性腫瘤内相鄰細胞之間擴散，進而對靶标抗原低表達或不表達的惡性良性腫瘤細胞産生抗惡性良性腫瘤作用[5,6]。本次ASCO大會公布了一系列ADC藥物在腦轉移瘤中的研究進展，進一步揭示了ADC作為大分子藥物針對腦轉移瘤的潛在治療效果，或為更多腦轉移瘤患者帶來治療新選擇。
T-DXd治療HER2陽性晚期乳腺癌的DE-REAL研究腦轉移亞組分析（摘要号：1032）
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T-DXd在乳腺癌伴BM患者中的顱内療效已經得到了DEBBRAH、TUXEDO以及DESTINY-Breast01/02/03研究BM患者的探索性彙總分析等諸多臨床試驗的證明，但是目前尚缺乏真實世界研究報道。DE-REAL研究是一項多中心、觀察性、回顧性的真實世界分析。為了進一步了解T-DXd在初治患者和既往接受過治療的BM患者中的臨床療效和安全性，對DE-REAL研究進行了亞組分析[7]。
- 共納入39例HER2陽性乳腺癌伴BM患者。
- 顱内客觀緩解率（iORR）為 59%，顱内中位無進展生存期（imPFS）為15.6個月。顱内疾病控制率（iDCR）為94.9%，顱内緩解持續時間（iDoR）為11.9個月，6個月和12個月的顱内臨床獲益率（iCBR）分别為69.2%和59.0%。OS尚未達到，12個月的OS率為76.6%。
- 顱内應答者（CR/PR）相比非應答者（SD/PD），其中位PFS更具優勢（15.8個月 vs 11.2個月）。
- 未報告新的安全性信号。
總之，本研究首次在真實世界分析中證明了T-DXd在HER2陽性乳腺癌伴BM患者中的優異顱内療效和可控的安全性。
圖1. DE-REAL研究腦轉移亞組的生存獲益
T-DXd治療HER2低表達和HER2陽性乳腺癌伴或不伴有BM患者的生存分析（摘要号：1036）
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乳腺癌在HER2過表達和HER2低表達乳腺癌患者中的預後存在顯著差異，尤其是在伴有BM的患者中尤為明顯。目前關于T-DXd治療HER2低表達和HER2陽性乳腺癌伴有BM的真實世界資料有限。本研究回顧性對比了接受T-DXd治療的HER2低表達和HER2陽性晚期乳腺癌患者的OS獲益，并重點評估伴或不伴有BM的患者[8]。
- 整體隊列：共有380例轉移性乳腺癌患者接受T-DXd治療；其中231例（60.8%）為HER2低表達，149例（39.2%）為HER2陽性；大多數患者之前接受過多次治療（≥75%）。
- BM隊列：HER2低表達患者中24%（55/231）伴有BM，HER2陽性患者中47%（70/149）伴有BM。HER2低表達患者中81.9%為ER陽性，HER2陽性患者中這一比例為55.7%（p=0.01）。
- 生存分析顯示：在伴有BM患者中，HER2陽性患者的中位OS為9.3個月，HER2低表達患者的中位OS為4.3個月（p<0.001）。在不伴有BM患者中，HER2陽性患者的中位OS為10.7個月，HER2低表達患者的中位OS為6個月（p<0.001）。
圖2. 按照乳腺癌亞型分層分析伴（上）或不伴（下）BM乳腺癌患者的OS
該研究表明，HER2陽性晚期乳腺癌患者（無論是否伴有BM）的OS顯著長于HER2低表達患者，提示HER2表達是确定T-DXd療效的關鍵因素。不伴有BM的乳腺癌患者生存狀況較差歸因于既往接受過多線治療。未來探索預測性生物标志物有助于識别從T-DXd治療中獲益的人群。
一項荟萃分析旨在評估T-DXd對轉移性乳腺癌伴中樞神經系統 (CNS) 疾病患者的療效（摘要号：e14012）
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乳腺癌伴CNS轉移提示預後不良，一項荟萃分析旨在評估T-DXd的CNS活性[9]。于2023年11月23日在PubMed、Embase、Scopus和 Cochrane 中進行了系統性檢索，檢索詞包括乳腺癌和T-DXd。無檢索限制。僅納入具有CNS療效評估的研究。使用RevMan進行風險比（RR）和幾率比（OR）分析，95%置信區間（CI）來源于Mantel-Haenszel（MH）方法的随機效應（RE）模型。使用DerSimonian-Laird方法并結合OpenMeta确定了二進制RE彙總比例（PP）。
結果顯示，T-DXd隊列共有377例患者，中位年齡為54.2歲。對照組（T-DM1-1，化療-2研究）有86例患者，中位年齡為54.5歲。所有研究均入組了既往接受過治療的患者，且大多數患者接受過局部治療。T-DXd在CNS完全緩解（CR）方面的PP為4.8%。部分緩解（PR）為50.1%，疾病穩定（SD）為28.9。ORR（CR+PR）的PP為60.9%。
停藥率為18%，肺炎發生率為14.5%。T-DXd組與對照組相比，事件/疾病進展 (PD) 的RR無顯著性 [0.96(0.77,1.2)，p=0.74，I²=0%]，疾病控制率(DCR)(CR+PR+SD) 的OR也無顯著性 [1.11(0.63,1.96)，p=0.64，I²=0%]（表1）。T-DXd組的中位PFS為14.1個月，對照組為4.3個月。
表1. T-DXd相比對照組療效的彙總分析
雖然直接比較T-DXd組和對照組的彙總資料并未顯示出差異，但其中彙總ORR顯示出具有臨床意義的改善，達到了60.9%。T-DXd組的中位PFS也更長。結果表明，T-DXd或能作為既往接受過治療的HER2陽性乳腺癌伴CNS轉移患者的有效治療選擇。
HER3-DXd治療轉移性乳腺癌和非小細胞肺癌伴活動性腦轉移以及晚期實體瘤伴軟腦膜疾病的II期TUXEDO-3試驗（摘要号：TPS2091）
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BM在晚期非小細胞肺癌 (aNSCLC) 和轉移性乳腺癌 (mBC) 中較為常見。轉移性實體瘤伴軟腦膜疾病 (LMD) 的生存結局不佳。BM和/或LMD患者的治療選擇非常有限。ADC藥物顯示出較高的顱内緩解率，成為重要探索方向。HER3在aNSCLC和mBC的CNS轉移竈中高表達。Patritumab deruxtecan(HER3-DXd) 是一種抗HER3抗體和拓撲異構酶I抑制劑偶聯而成的新型ADC藥物。在mBC和EGFR突變NSCLC中顯示出良好的治療獲益，如HERTHENA-Lung 01研究中CNS-ORR達到33.3%。
為了評估HER3-DXd在mBC和aNSCLC伴活動性BM以及轉移性實體瘤伴LMD患者中的療效和安全性。一項國際性、多中心、單臂、三隊列、II期試驗[10]，共招募60例可評價患者（每個隊列20例），并配置設定至以下隊列之一：(1)HER2+、HER2-和三陰性mBC伴BM，(2)aNSCLC伴BM，和 (3) 轉移性實體瘤伴LMD。入組患者既往接受過≥1線全身治療，新診斷/進展的BM，MRI顯示有≥1處可測量的腦病竈 (≥10 mm)（隊列1和隊列2）；和腦脊液（CSF）細胞學和/或MRI陽性的LMD（對于隊列3）。主要終點是由當地研究者根據RANO-BM确定的隊列1和隊列2的顱内ORR(IC-ORR)，以及隊列3的3個月OS率。次要終點為OS、ORR、PFS、至緩解時間和持續時間、臨床獲益率、安全性、耐受性、所有隊列中通過NANO量表進行的生活品質評價和神經認知功能評價。
圖3. TUXEDO-3研究設計
TUXEDO-3是第一項旨在評價HER3-DXd在既往接受過治療的mBC和aNSCLC伴BM以及轉移性實體瘤伴LMD患者中顱内/顱外療效和安全性的前瞻性臨床試驗。其陽性結果将支援HER3-DXd作為這些患者的新治療選擇，進而改善患者預後。
小分子TKI治療進展
小分子TKI因其分子量小，容易穿透血腦屏障，因而在腦轉移瘤治療中具有一定優勢。并且從目前研究進展來看，圖卡替尼是最具潛力的小分子TKI類治療藥物。本次ASCO大會公布了圖卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱方案針對HER2陽性乳腺癌伴軟腦膜轉移（LM）以及該系統治療方案聯合放療針對HER2陽性乳腺癌伴BM的兩項研究進展，或進一步豐富圖卡替尼在乳腺癌腦轉移瘤中的循證依據。
圖卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱治療HER2陽性乳腺癌伴軟腦膜轉移：TBCRC049 II期研究結果（摘要号：2018）
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LM的治療方案有限，預後不良。TBCRC049研究為研究者發起的II期臨床試驗，旨在評估圖卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱方案在HER2陽性乳腺癌伴LM中的療效。既往報道表明，該研究入組了17例患者，其中位OS為10個月，中位CNS進展時間為6.9個月。
2024年ASCO大會公布的結果顯示[11]，在13例符合緩解評估标準的患者中，13例（100%）具有臨床獲益（SD，PR或CR），5例（38%）在首次應答評估時達到了LM的客觀緩解。
圖4. 17例LM患者的緩解情況
這是第一項前瞻性研究證明在乳腺癌伴LM轉移患者中，通過圖卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱系統治療方案可以實作顱内緩解、症狀改善、生活品質提高和生存期延長。該研究資料支援了圖卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱作為HER2陽性乳腺癌伴LM轉移患者的初步治療方法。
圖卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱聯合立體定向放療（SRS）治療HER2陽性乳腺癌伴腦轉移患者的多中心I期TUTOR試驗（摘要号：TPS2089）
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圖卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱系統治療方案與放療之間的協同作用可能潛在地增強DNA損傷，引起細胞凋亡增加。為評估該系統治療方案聯合SRS治療HER2陽性乳腺癌伴BM患者的安全性、顱内療效和全身性疾病治療效果。一項前瞻性、單臂、多中心、正在進行的I期臨床試驗[12]，計劃在美國的6家研究中心入組18-80歲、ECOG評分0-2、器官功能正常和最多10例新診斷BM患者。除圖卡替尼和卡培他濱外，允許接受任何線數的既往全身治療。患者在SRS的同時口服圖卡替尼，随後是兩周的劑量限制性毒性 (DLT) 期，随後繼續治療方案直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。DLT定義為3級或4級血小闆減少、4級貧血、持續7天以上的4級中性粒細胞減少、發熱性中性粒細胞減少和3級非血液學毒性。主要研究終點是圖卡替尼聯合治療的最大耐受劑量 (MTD)。該劑量遞減研究從300 mg劑量水準 (DL) 開始，DL-1250mg和DL-2200mg，基于3+3設計。MTD擴充隊列計劃入組40例患者。次要終點包括根據緩解率确定的療效、顱内PFS、顱外PFS、OS、通過FACT-Br評估的生活品質、毒性和神經認知功能。
圖5. TUTOR研究設計
其他研究進展
本次ASCO還公布了在HER2陰性乳腺癌伴BM患者中，優替德隆+貝伐珠單抗的潛在治療獲益。以及探索乳腺癌腦轉移瘤的基因組及惡性良性腫瘤微環境動态變化的研究進展。從多個次元闡述了乳腺癌腦轉移瘤的治療政策與未來探索方向。
優替德隆聯合貝伐珠單抗治療HER2陰性乳腺癌伴腦轉移 (U-BOMB)：一項多中心、單臂II期研究（摘要号：1081）
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既往研究表明，優替德隆能顯著穿透血腦屏障，并且貝伐珠單抗對乳腺癌伴BM患者具有初步療效。U-BOMB研究旨在評估優替德隆聯合貝伐珠單抗治療乳腺癌伴BM的療效和安全性[13]。
共入組46例HER2陰性乳腺癌伴BM患者，其中35例患者的CNS病變未經治療，11例患者在局部放療後出現進展性腦轉移。
- 總人群中CNS-ORR為43.5%，其中HR+和HR-人群的CNS-ORR分别為34.6%和55.0%；
- 總人群中mPFS為7.7個月，其中HR+和HR-人群的mPFS分别為5.9個月和8.4個月。
這項研究初步顯示，優替德隆聯合貝伐珠單抗治療HER2陰性乳腺癌伴BM患者具有良好的療效和可控的安全性。
圖6. 優替德隆聯合貝伐珠單抗治療HER2陰性乳腺癌伴BM患者的療效
乳腺癌腦轉移的基因組及惡性良性腫瘤微環境動态變化（摘要号：1018）
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目前尚不清楚癌細胞基因組的變化與腦轉移發展之間的互相作用，并且缺乏關于腦轉移基因組的研究資料。此外，考慮到腦活檢/手術的風險和複雜性，目前仍缺乏針對乳腺癌腦轉移瘤的有效治療方法。一項回顧性、真實世界基因組資料集[14]，收集了14,095個乳腺癌樣本，包括腦轉移（BM）：429例；非腦轉移（ECM）：7858例；“原發惡性良性腫瘤（PT）”：5808例。
- 在HR+/HER2-乳腺癌中，與ECM和PT相比，BM與GATA3突變率高顯著相關（q<0.05），與AR降低顯著相關（q<0.0001）;與PT相比，BM與TMB-H升高顯著相關（q<0.01），與ESR1突變降低顯著相關（q<0.001）。
- 在HER2+乳腺癌中，與ECM和PT相比，BM與AR降低顯著有關（q<0.0001）；與PT相比，BM與PD-L1降低顯著有關（q<0.01）。
- 在TNBC中，與ECM相比，BM與gLOH發生率高（q<0.01）、AR降低（q<0.05）均顯著相關；與PT相比，BM與PD-L1降低顯著相關（q<0.0001）。
圖7. 按照乳腺癌分子亞型進行分析的突變率
在所有乳腺癌亞型中，與ECM和PT相比，BM與更高的樹突狀細胞浸潤（q<0.0001）和更低的幹擾素評分（q<0.0001）顯著相關。
圖8. 按照乳腺癌分子亞型進行分析的惡性良性腫瘤微環境
該研究表明，乳腺癌伴BM患者中幹擾素評分較低，PD-L1表達也較低，表明惡性良性腫瘤微環境受到免疫抑制。對于帕博利珠單抗經治TNBC患者，BM患者的生存期相比ECM（9.8個月 vs 17.9個月）和PT（9.8個月 vs 31.1個月，HR=2.11，p=0.003）患者更短。
圖9. 帕博利珠單抗經治TNBC伴BM，或ECM、PT患者的生存獲益
總結
最後，莫雪莉教授總結指出，在過去20年中，晚期乳腺癌的治療取得了重要進展，而乳腺癌伴BM仍是臨床面臨的一大挑戰。盡管手術和放療作為目前的标準治療選擇，在提升腦轉移瘤患者生存率方面取得了成效，但伴随的認知障礙問題不容忽視，尤其全腦放射治療（WBRT）會對患者的生活品質造成嚴重影響[4]。但值得慶幸的是，研究者在探索乳腺癌腦轉移預後以及治療幹預等方面做出了諸多嘗試和努力，并逐漸增加了克服乳腺癌腦轉移治療難題的信心。
首先，近年來，全身治療在乳腺癌伴BM中發揮着越來越重要的作用，諸如新型ADC藥物T-DXd、小分子TKI圖卡替尼等均取得了重要突破，為乳腺癌伴BM的治療帶來了更多機遇。
其次，由于腦轉移瘤的分子特征與原發性惡性良性腫瘤和其他轉移竈的分子特征不同，通過了解顱内病竈的基因組及惡性良性腫瘤微環境動态變化，有助于更好的實施精準治療。
最後，期待未來随着研究的深入，例如改善藥物對血腦屏障的滲透性、基于腦脊液（CSF）ctDNA檢測提供實時惡性良性腫瘤動力學評估，以及探索更多新型靶向治療、免疫治療或多模式治療政策等，以進一步提高乳腺癌伴BM患者的生存獲益，為更多患者帶來福音。
專家簡介
莫雪莉 教授
北京大學首鋼醫院乳腺疾病科主任醫師
中國醫藥教育協會乳腺病專家委員會副主任委員
中國臨床惡性良性腫瘤學會患者教育專家委員會副主任委員
中國女醫師協會乳腺專業委員會常委
中國臨床惡性良性腫瘤學會乳腺癌專家委員會委員
北京醫學會乳腺疾病分會專家委員會常委
北京抗癌協會家族遺傳惡性良性腫瘤專委會常委
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