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改變乳腺癌臨床實踐的中國原創性研究！
撰文 | Lily
由中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）和北京市希思科臨床惡性良性腫瘤學研究基金會聯合主辦的“第27屆全國臨床惡性良性腫瘤學大會暨2024年CSCO學術年會”于廈門盛大開啟！本次大會“以患為本，共享未來”為主題，國内外惡性良性腫瘤領域近萬名專家和學者參加會議，攜手展示并分享傳遞中國臨床惡性良性腫瘤最新研究成果，分享最新治療理念。
9月26日召開的全體大會上，中國醫學科學院惡性良性腫瘤醫院徐兵河院士分享《改變乳腺癌臨床實踐的中國原創性研究》報告，從激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陽性（HER2+）和三陰乳腺癌（TNBC）三大闆塊介紹了近年内國内重要研究進展。醫學界惡性良性腫瘤頻道特将精彩内容梳理如下，以飨讀者。
在中國，2022年乳腺癌新發病例數35.72萬例，在女性癌症中僅次于肺癌，排名第二，占比15.6%。在中國乳腺癌發病率不斷上升同時，其5年生存率與發達國家仍存在差距。近十年來，中國乳腺癌臨床研究始于參與的國際多中心臨床研究，助力推動多項變革。而在此過程中，大陸的研究逐漸從“參與”轉向“原創”。
一、HR+乳腺癌
一、HR+乳腺癌
DAWNA-1研究是大陸原研CDK4/6抑制劑達爾西利的Ⅲ期研究，旨在對比達爾西利與安慰劑+氟維司群治療既往經内分泌治療複發或進展HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效與安全性。在期中分析中，DAWNA-1研究達到了其主要終點，達爾西利聯合氟維司群對比安慰劑聯合氟維司群無進展生存期（PFS）可顯著獲益，DAWNA-1研究支援達爾西利聯合氟維司群成為既往内分泌治療複發或進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治療新選擇。在2021年ASCO大會上，徐兵河院士進行了口頭報道，研究結果随後發表于Nature Medicine。
緊接着開展的多中心、随機、對照Ⅲ期臨床研究DAWNA-2則探索了達爾西利在一線治療中的效果，旨在評估達爾西利聯合來曲唑/阿那曲唑一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的療效與安全性。研究在中期分析時達主要終點，達爾西利組的中位PFS為30.6個月，較安慰劑組的18.2個月顯著延長了12.4個月（HR=0.51，P＜0.0001）。獨立影像專家委員會（IRC）評估達爾西利組和安慰劑組的PFS則為未達到與22.5個月（HR=0.50）。DAWNA-2研究的期中分析結果支援達爾西利+來曲唑/阿那曲唑作為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一線治療的新選擇，增加更多的中國循證。
與西方國家不同的是，亞洲乳腺癌患者大部分（55%-60%）為絕經前女性。MIRACLE研究是一項全國多中心的随機Ⅱ期試驗，比較了來曲唑與來曲唑聯合依維莫司對HR+/HER2-絕經前女性患者在選擇性雌激素受體調節劑（他莫昔芬，TAM）治療後乳腺癌複發或轉移的一線治療效果。結果表明，依維莫司聯合來曲唑可延長絕經前患者的PFS，即便來曲唑進展的患者交叉接受依維莫司聯合治療也可獲益。
此外，徐兵河院士表示：“乳腺癌中存在表觀遺傳學異常，通過靶向表觀遺傳學異常能夠産生抗惡性良性腫瘤功效，HDAC抑制劑是其中一種。”HDAC抑制劑西達本胺治療HR+晚期乳腺癌的随機Ⅲ期ACE試驗為絕經後HR+晚期乳腺癌患者提供了新的治療選擇。結果顯示，西達本胺聯合依西美坦較依西美坦單藥能夠延長患者PFS（研究者評估，7.4個月 vs 3.8個月，HR=0.75,p=.033）。
與此同時，由徐兵河院士牽頭開展的另一個HDAC抑制劑恩替司他+依西美坦的Ⅲ期研究，結果同樣證明了對于AI治療失敗的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌，恩替司他+依西美坦優于單用依西美坦（中位PFS：6.32個月vs 3.72個月，HR=0.74，P=0.021），結果于2021 美國聖安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）大會上口頭報告。而在同年12月16日，Lancet Oncology編輯，倫敦大學的Cheryl Reeves教授對該研究進行了登刊點評，結果應邀發表在 Acta Pharmaceutica Sinica B。
随後，徐兵河院士表示：“在HR+乳腺癌治療領域，化療是一種重要治療手段。但近二十年來，中國尚未有自主研發的化療藥物成功問世并上市。”由此，徐兵河院士主持完成的一項随機對照、開放性、多中心Ⅲ期臨床研究BG01-1312L，旨在探索優替德隆聯合卡培他濱對照卡培他濱單藥治療蒽環、紫杉治療失敗晚期乳腺癌的效果。結果顯示，優替德隆聯合卡培他濱較卡培他濱單藥在中位PFS（8.44個月 vs. 4.27個月）、中位總生存期（OS）（20.9 vs. 15.7個月）均表現出顯著優勢。
一、HR+乳腺癌
二、TNBC
TNBC是一種複雜多變的乳腺癌類型，由多種亞型組成。鑒于其複雜性，國内外均進行了深入的再分型研究，國外常用的六分型和四分型系統，國内提出的“複旦四分型”，指導個體化的精準治療選擇。
徐兵河院士團隊開展的一項小樣本、随機對照的一線治療晚期TNBC患者的研究結果顯示，與TX方案（多西他賽+卡培他濱）相比，TP方案（多西他賽+順鉑）更優，患者中位PFS（10.9個月vs 4.8個月，P<0.001）和OS（32.8個月vs 21.5個月，P=0.027）顯著延長。而複旦大學附屬惡性良性腫瘤醫院與中國醫學科學院惡性良性腫瘤醫院等共同開展的随機對照的Ⅲ期CBCSG006研究則明确了含鉑化療方案在轉移性TNBC（mTNBC）的重要地位，含鉑方案成為mTNBC一線治療新選擇。基于中國研究者的研究結果，德國和中國乳腺癌診療指南推薦含鉑方案作為轉移性TNBC患者的标準一線治療。
随後，複旦大學附屬惡性良性腫瘤醫院餘科達教授等人發起一項在中國9家惡性良性腫瘤中心或醫院開展的，旨在評估TNBC輔助治療中PCb方案與CEF-T方案療效差異的随機Ⅲ臨床研究PATTERN研究，結果顯示PCb 方案顯著延長無病生存 (DFS，HR = 0.65；P = 0.03)，紫杉醇+卡鉑或為可手術 TNBC 患者的可替代輔助化療方案。
基于以上研究，表明近年來免疫治療的地位愈發重要，免疫聯合化療已經成為國際上晚期TNBC重要的一線治療選擇。在國内，由解放軍總醫院江澤飛教授牽頭開展的Ⅲ期TORCHLIGHT研究，旨在評估國産原研免疫藥物特瑞普利單抗聯合化療一線治療晚期TNBC的療效和安全性。結果表明，無論是在PD-L1陽性人群還是全人群中，特瑞普利單抗聯合白蛋白紫杉醇對比單純化療可顯著延長患者PFS，并降低疾病進展或死亡風險，在OS方面也有獲益趨勢。該研究已發表于Nature Medicine，帶來大陸晚期TNBC一線治療新标準。
此外，徐兵河院士團隊啟動了全球首個節拍化療聯合免疫治療對比正常化療聯合免疫治療的前瞻性臨床試驗，采用基于後驗機率的貝葉斯适應性随機方法，以探索PD-1單抗用于晚期乳腺癌的最佳聯合政策。結果顯示VEX節拍化療與免疫治療聯合的療效顯著優于DDP正常化療與免疫治療的聯合，為未來乳腺癌免疫治療提供了重要的參考方向。
除了免疫治療，TROP2抑制劑亦是TNBC治療領域的研究焦點，在全球範圍内備受關注。徐兵河院士團隊在國内率先開展了首個針對TNBC患者的TROP2抑制劑戈沙妥珠單抗（SG）與對比醫生選擇化療方案的Ⅲ期臨床研究，覆寫了亞洲多個國家和地區。結果表明，無論由獨立專家委員會或研究者評估，SG均展現出顯著優于醫生選擇化療方案的PFS，在OS方面同樣表現出明顯優勢。
無獨有偶，徐兵河院士牽頭開展的Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究，則旨在比較SKB264與醫生選擇的化療（艾立布林、長春瑞濱、卡培他濱或吉西他濱）用于既往經治的局部複發或轉移性TNBC患者。SKB264是首個中國原創的TROP2 ADC，相比戈沙妥珠單加強了療效、降低了毒副作用。結果顯示，SKB264治療TNBC較化療顯著降低了患者疾病進展風險達68%，死亡風險顯著降低47%客觀緩解率（ORR）提高将近3倍。
一、HR+乳腺癌
三、HER2+乳腺癌
自曲妥珠單抗上市以來，HER2+乳腺癌患者的治療日新月異，單克隆抗體、小分子靶向藥物、ADC藥物猶如“三駕馬車”，為HER2+乳腺癌患者的治療“保駕護航”。而由中國自主研發的小分子TKI吡咯替尼，其I期-Ⅲ期研究堪稱中國原研創新藥的臨床研究代表。
吡咯替尼單藥治療晚期HER2+乳腺癌的Ⅰb期臨床研究顯示出極為出色的抗惡性良性腫瘤療效：最大可耐受劑量（MTD）為400mg/日，總體人群的ORR為50%，既往未接受曲妥珠單抗治療人群的ORR為83.3%，臨床獲益率（CBR）為61.1%。這一Ib期研究結果全文發表在JCO，這也是國内首個憑借I期研究登上全球頂級期刊的研究；同期，Lancet Oncology發表點評。
緊接着開展的Ⅱ期臨床試驗，評估了吡咯替尼+卡培他濱方案對比拉帕替尼+卡培他濱方案治療HER2陽性轉移性乳腺癌的有效性和安全性。結果顯示，吡咯替尼組中位PFS達到18.1個月，顯著優于拉帕替尼組的7.0個月（P＜0.0001）。吡咯替尼I-II期臨床研究被SABCS列入2017年乳腺癌重大事件年度回顧之一，得到了國内外同行的高度評價與一緻認可。
後續在進一步擴大樣本量的Ⅲ期臨床試驗PHOEBE研究中，吡咯替尼聯合卡培他濱方案進一步延續了之前研究在PFS上對比拉帕替尼的顯著優勢。結果顯示，與拉帕替尼聯合卡培他濱方案相比，吡咯替尼聯合卡培他濱能夠顯著延長患者的中位PFS（12.5個月vs 6.8個月，P＜0.0001）。
與此同時，在PHILA研究中，吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽作為晚期一線治療對比安慰劑、曲妥珠單抗和多西他賽，顯著延長了HER2陽性轉移性乳腺癌患者PFS（24.3個月vs. 10.4個月），結果榮登BMJ。吡咯替尼二線、一線臨床研究建立了HER2陽性晚期乳腺癌治療新标準，改變晚期乳腺癌臨床實踐。
結 語
近年來，大陸在乳腺癌治療領域取得了舉世矚目的成就，諸多進展不勝枚舉。徐兵河院士誠摯祝願，國内同行能夠加強合作，攜手共進，共同緻力于推動更多能夠影響乳腺癌臨床實踐的原創性研究。
專家簡介
徐兵河 院士
中國工程院院士
惡性良性腫瘤内科教授
國家新藥（抗惡性良性腫瘤）臨床研究中心（GCP中心）主任
中國抗癌協會惡性良性腫瘤藥物臨床研究專業委員會名譽主任委員
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會名譽主任委員
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責任編輯：Sheep
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