前言
近年來，免疫療法快速發展，免疫檢查點阻斷（ICB）作為一種革命性的治療手段，已在多種惡性惡性良性腫瘤中顯示出良好的療效。在2024年歐洲惡性良性腫瘤内科學會（ESMO）年會上，荷蘭癌症研究所的Peter de Gooyer博士分享了關于NICHE-3研究的最新成果，探索了納武利尤單抗與relatlimab聯合用于錯配修複缺陷（dMMR）結直腸癌（CRC）的新輔助治療，其研究結果展示出了令人鼓舞的療效。這一成果不僅為dMMR CRC的治療提供了新的思路，也為未來的臨床研究奠定了基礎。接下來，我們将深入探讨NICHE-3研究的背景、方法和關鍵發現，期待為廣大讀者帶來前沿的醫學資訊和深刻的思考。
研究背景
ICB已成為治療包括dMMR CRC在内的多種轉移性惡性惡性良性腫瘤的主要手段。此外，免疫療法已迅速引入疾病的早期階段，并成為多種惡性良性腫瘤類型的标準治療。目前，非轉移性dMMR CRC患者對新輔助ICB的反應率最高。大約15%的非轉移性CRC存在MMR缺陷，這導緻DNA修複機制失效，造成基因組的高度突變，頻繁出現單核苷酸和架構移位突變，進而産生大量新抗原。
NICHE-2研究對局部晚期dMMR結腸癌（CC）患者進行了新輔助納武利尤單抗/伊匹木單抗治療，其最新資料顯示，111名患者的病理緩解率高達98%，其中病理完全緩解（pCR）率為68%，中位随訪26個月無複發。此外，一些較小規模的研究進一步支援了新輔助ICB治療dMMR CRC患者具有較高的病理緩解率和pCR率。
淋巴細胞激活基因-3（LAG-3）是一種免疫檢查點受體蛋白，通常在T細胞經過長期抗原刺激後表達，是T細胞衰竭的标志。該抑制性受體與主要組織相容性複合物II類分子結合可下調T細胞的活性，同時增強調節性T細胞的抑制活性，是以LAG-3可作為潛在的治療靶點。在黑色素瘤中，新輔助納武利尤單抗與 LAG-3單抗relatlimab聯合治療顯示出良好毒性特征和療效。并且既往研究顯示，在dMMR CC中，LAG-3存在高表達。基于以上資訊，團隊開展了針對dMMR局部晚期可切除CRC患者接受新輔助納武利尤單抗與relatlimab聯合治療的臨床研究。
研究方法
NICHE-3是一項多中心、非随機、開放标簽的Ⅱ期臨床研究。納入标準：年齡≥18歲；局部晚期（≥T3和/或N+）dMMR可切除CRC患者；無遠處轉移迹象。主要排出标準：臨床或放射學梗阻或穿孔迹象；既往接受過化療和/或免疫檢查點抑制劑治療；免疫缺陷病史或活動性自身免疫缺陷病史；需要每天服用 >10 mg潑尼松或等效藥物。
入組患者在第1天和第29天接受兩個周期的納武利尤單抗（480 mg）+relatlimab（480 mg）的短療程治療，随後在入組6-8周進行手術切除（圖1）。通過對切除的原發惡性良性腫瘤床和淋巴結進行中央組織病理學評估來評價緩解情況，并以殘餘活性惡性良性腫瘤（RVT）的百分比進行量化。
圖1 研究設計
主要終點是病理緩解率，即RVT≤50%。次要終點包括安全性、主要病理緩解（MPR；≤10% RVT）和pCR（0% RVT）以及無病生存期（DFS）和總生存期（OS）。
研究結果
2022年12月15日至2024年4月4日，共篩選出67名患者，其中59名患者入組并納入療效和安全性分析（圖2）。患者基線特征見表1。中位年齡為 65 歲（範圍：21-85歲），54%的患者為女性。11名患者（19%）确診患有林奇綜合征。大多數患者（63%）處于臨床III期，根據CT評估，68%的患者惡性良性腫瘤為cT4。
圖2 患者入組情況
表1 患者基線特征
療效分析顯示，從免疫治療到手術的中位時間為7.6周（範圍：6.4–34.3），59名患者中有57名（97%）達到了主要終點。92%的患者實作了MPR，68%的患者實作了pCR（圖3和表2）。值得注意的是，僅接受一個周期新輔助治療的三名患者均實作了MPR，其中包括一名pCR患者。三名患者出現了部分病理反應（RVT 11%-50%）。兩名RVT為80%和90%的患者被列為無應答者。一名患者因患與免疫相關的肝炎和腎炎而長期服用免疫抑制劑，手術推遲了6個月。術後4個月，該患者出現了廣泛的、永久性不可切除的肝轉移瘤，經證明與原發結腸惡性良性腫瘤存在 MMR 缺乏和克隆相關性，并接受了化療。
圖3 療效分析
表2 入組患者病理緩解情況
另外，無論臨床分期如何，都能觀察到病理緩解，cT4a/b（65%）和cT2/3（74%）以及cN+（65%）和cN0（73%）的pCR率相似（圖4）。在基線癌胚抗原（CEA）水準升高（≥5μg L-1）的患者pCR率較低。
圖4 各亞組pCR分析
在中位随訪8個月（範圍：2-19個月）後，所有患者均存活，98%（58/59）的患者無疾病複發（見圖3）。
安全性分析顯示， 59名患者都接受了手術，RO切除率為100%。淋巴結中位數為33個（範圍：9-104個）。56名患者未出現治療相關的手術延遲，3名患者因免疫相關不良事件（irAEs）導緻手術延遲4周至26周不等。
59 名患者中irAEs發生率為80%（表3）。最常見的irAEs為打點滴相關反應（29%）、甲狀腺功能障礙（22%）、疲勞（20%）和皮疹/皮炎（17%）。6名患者（10%）出現了3-4級虹膜不良反應。3級irAEs包括肝炎（3%）、結腸炎（3%）和甲狀腺功能亢進（2%），一名患者出現4級肝炎。未發現心肌炎病例。
表3 免疫相關不良反應
研究結論
研究結果表明，納武利尤單抗與relatlimab聯合治療在局部晚期dMMR CRC患者中可獲得較高的病理緩解率，是以有必要在更大規模的研究中進一步探讨這種治療方法。
參考文獻：
[1] Otano I, Ucero AC, Zugazagoitia J, Paz-Ares L. At the
de Gooyer, P.G.M., Verschoor, Y.L., van den Dungen, L.D.W. et al. Neoadjuvant nivolumab and relatlimab in locally advanced MMR-deficient colon cancer: a phase 2 trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03250-w
撰寫：Aurora
審校：Babel
排版：Aurora
執行：Squid