溫|張超
人類抗擊瘧疾的鬥争正面臨巨大挑戰。
最近，世界衛生組織（WHO）、法國巴斯德研究所、美國哥倫比亞大學和盧旺達當地科學家聯合開展的一項研究發現，盧旺達瘧疾患者的血液樣本中出現了青蒿素耐藥性突變的瘧疾寄生蟲。
據英國廣播公司報道，在非洲發現了抗青蒿素的瘧疾寄生蟲
瘧疾寄生蟲是瘧疾的主要原因，青蒿素是抗擊瘧疾的第一線藥物。在非洲發現青蒿素耐藥性瘧疾寄生蟲對全球抗瘧形勢構成重大威脅。
瘧疾仍然是一種主要的全球傳染病。
根據世界衛生組織的資料，2018年全球将有約2.28億瘧疾病例，約有40.5萬人，其中大多數是5歲以下的兒童，将死于瘧疾。瘧疾耐藥性一直是抗瘧過程中的一個困難部分，因為這意味着瘧疾将變得越來越難以治療。
<h1級"pgc-h-right-arrow">古羅馬，因瘧疾而瀕臨滅亡</h1>
瘧疾在地球上已經存在了至少五十萬年，人類曆史幾乎是一部抗瘧曆史。
在中國，黃帝的《内科醫學》有兩章，《瘧疾理論》和《黃貂魚》，認為瘧疾是一種"惡毒氣"造成的，治療主要是針灸，後來的中醫已經發展出利用小柴胡湯、脾飲、長山酒等處方來治療瘧疾。
自古以來，瘧疾流行最嚴重的地區，其實不是非洲或東南亞，而是亞平甯半島。
早在2000年前的古羅馬，由于多年的開墾、水土流失、生态惡化等原因，亞平甯半島的蚊子滋生。
古羅馬
這些鳥類可以在羅馬房屋中度過冬天，在人群中傳播惡性瘧原蟲 - 羅馬人的新生兒存活率下降，隻有不到一半的人幸存下來;成年人變得虛弱，許多人活不到20歲，羅馬帝國的生産力和戰鬥力直線下降，國家實力的下降在瘧疾的推動下瀕臨滅絕。
羅馬帝國滅亡後，瘧疾在亞平甯群島變得更加猖獗。
從1492年到1590年，在不到100年的時間裡，有五位教皇死于瘧疾 - 1590年，教皇烏爾班七世在服侍後的12天内死于瘧疾。
來自世界各地的紅衣主教趕到羅馬埋葬并選出了一位新教皇，其中一些人也在羅馬死于瘧疾，以至于有些人後來拒絕去羅馬。
當時，歐洲人稱瘧疾為"意大利病"。
在16世紀，西班牙傳教士試圖用金色的方格樹皮治療瘧疾，當他們試圖治療高燒期間感冒搖擺的症狀時，這種樹皮也有搖擺症狀。
1630年，西班牙傳教士用金雞膏治療瘧疾，然後金雞膏從美洲傳播到歐洲，傳播到世界各地。
然而，并非每一種金雞樹皮都能抗瘧，即使樹對了，也必須在正确的時間去皮。
1685年，英國國王查理二世在感染瘧疾後立即服用了金雞皮粉，但四天後去世。
金雞皮
<h1級"pgc-h-right-arrow">康熙知道奎甯的副作用更具侵略性</h1>
随着現代醫學的發展，金股黃樹皮和瘧疾的謎團已經慢慢解開。
1820年，法國科學家Pierre Peltier和Joseph Cavandu成功地分離出金雞皮中的活性成分，并命名為"Quinning";
奎因被發現
1880年，法國醫生LaVeran證明了引起瘧疾的瘧疾寄生蟲及其病原體;
3D放大瘧疾寄生蟲
1892年，英國醫務人員曼森和羅斯發現了瘧疾寄生蟲的體外宿主蚊子。
按蚊
生活在人類體内的瘧疾寄生蟲有四種，即日間瘧疾寄生蟲、三日瘧疾寄生蟲、惡性瘧原蟲和卵樣瘧疾，通常引起間歇性發熱、寒戰、嚴重頭痛和肌肉疼痛，大多數死亡是由日間瘧疾、卵型瘧疾和惡性瘧原蟲引起的。
通過長期進化，瘧疾寄生蟲具有較強的生命力，它們在人體内無性繁殖，并在蚊子體内成為有性繁殖。
瘧疾傳播
當奎因出現時，有人預測瘧疾将在短短九個月内被根除，這顯然過于樂觀。
我們都知道康熙皇帝感染了瘧疾，被法國傳教士救了，捐獻了金雞膏，也知道曹雪芹的爺爺曹琦沒有等到康熙的金雞膏死于瘧疾。
電視劇《康熙王朝》中的一段話。
但很多人不知道，康熙送來的當晚送藥，具體在準許時反複囑咐："如果不是瘧疾，這藥一定不能用，一定要認真。所有的建議！所有的建議！"
康熙害怕經曆過奎甯（Golden Chick-fil-A霜）的副作用，除了耳鳴、耳聾、腹瀉、頭痛和視力障礙外，部分患者還會出血、白細胞數下降、血液凝固等，嚴重的人可能會死亡。
奎甯片
此外，服用奎甯還會引發溶血性貧血，以前稱為"黑水熱"，其中患者出現腹瀉、嘔吐、腹痛，最終死于黑尿，是以不是每個人都願意服用奎甯。
1902年，意大利決定擺脫"瘧疾疫區"的帽子，免費向其公民發放奎甯，但嚴重的副作用吓跑了大部分人口，許多農民甚至将奎甯喂豬。
<h1級"pgc-h右箭頭">瘧疾擊敗合成氯喹</h1>
因為沒有更好的選擇，奎甯在第二次世界大戰之前一直是主流的抗瘧藥物。
1943年，美國軍方觀察了華盛頓附近生長的金雞。
1942年，瓜島幾乎所有的美軍都患有瘧疾，東南亞60%的盟軍都患有瘧疾。
麥克阿瑟說，他的士兵中有三分之一患有瘧疾，三分之一剛剛從瘧疾中恢複過來，隻有三分之一能夠戰鬥。
然而，當時，主要産地奎甯原料金真納樹已被荷蘭人移植到東南亞，随着德國入侵荷蘭，日本占領東南亞，世界上95%的奎甯原料源落入軸心國手中。
1943 年 3 月，盟軍士兵在新幾内亞遭受瘧疾
盟軍迫切需要研究合成奎甯藥物。
早在1934年，德國拜耳公司就研制出合成藥物"氯喹"，但經過試驗發現，該藥物對人體的毒性太大，一直沒有得到普及。
随着前線的收緊，美國科學家篩選了數萬種化合物，并認為氯喹是效果最差的抗瘧藥物，副作用相對較少。
來自德國拜耳的氯喹
自1944年以來，氯喹一直分發給盟軍，第二次世界大戰後，它被提供給公衆，經過臨床試驗，科學家發現氯喹比奎甯有效8-32倍，奎甯從此不再是常見的抗瘧藥物。
不幸的是，好時光并不長。
1957年，兩名石油地理學家因惡性瘧疾被送往達拉斯一家醫院，氯喹不起作用。
不久，馬裡蘭州的一家醫院治療了一名來自泰國的惡性瘧疾感染者，發現氯喹無效。
在整個東南亞，氯喹越來越無效。
氯喹抑制瘧疾寄生蟲，因為它可以進入瘧疾寄生蟲消化食物的食物氣泡，瘧疾寄生蟲在為時已晚将其排出體内之前被氯喹殺死。
然而，東南亞的一些瘧疾寄生蟲是由蚊子和大型蚊子突變的pfmdr1基因，該基因突變的瘧疾寄生蟲排洩氯喹的速度比其他瘧疾寄生蟲快50倍，足以在排洩前被氯喹殺死。
越南戰争将越南叢林變成了耐藥性瘧疾寄生蟲的繁殖箱。
從1962年到1963年，越南隻有20例瘧疾病例，1965年至1970年間，越南的瘧疾病例數量飙升至4萬多例。
人們終于認識到，耐藥性瘧疾已蔓延到整個東南亞和整個西太平洋。
1967年，美國軍方排隊接受抗瘧藥物。
<h1級"pgc-h-right-arrow">青蒿素為時已晚</h1>
人類迫切需要新的特種藥物，1972年，中國屠夫等科學家成功獲得了青蒿素，這是一種具有新藥物結構的抗瘧藥物。
與奎甯和氯喹的藥理學相比，青蒿素可以更快地殺死瘧疾寄生蟲，副作用更少，對耐藥性瘧疾寄生蟲具有相同的緻死作用。
屠宰
越南戰争後期青蒿素的使用使北越南惡性瘧原蟲的死亡率降低了30%。
從1980年到1990年，中國的瘧疾病例數量從每年200萬例下降到90萬例。
此後，中國科學家在青蒿素的基礎上開發了青蒿素、青蒿素醚、二氫青蒿素等一系列抗瘧藥物。
2002年，世衛組織将青蒿素衍生物列入其基本藥物清單，使其成為許多國家首選的一線抗瘧藥物。
青蒿素
然而，青蒿素被發現并正式廣泛使用已有30年，在這30年中，耐藥性瘧疾寄生蟲已成為一種氣候。
主流抗瘧藥奎甯、氯喹、阿莫地喹、甲基氟喹、羟氯喹、半烯酯、奎那新等，都使瘧疾寄生蟲基因突變出現耐藥性。
從1982年到1997年，全球瘧疾病例比1962年至1981年高出四倍。
青蒿素衍生物成為許多國家抗瘧藥的首選後，在一些國家的應用效果并不理想。
一方面，國際組織資助地方政府購買青蒿素衍生物的資金中，隻有不到一半用于購買藥品，其餘部分轉用于其他目的，而市場上的大部分青蒿素生産不規範，甚至充斥着假藥;
另一方面，大多數患者未能完成一個療程。
志願者正在分發藥品
這給了瘧疾寄生蟲另一個變異的機會。
到2007年，青蒿素的單一使用在30%的瘧疾病例中無效。
在高棉進行的用青蒿素治療瘧疾的大規模臨床試驗中，雖然仍然非常有效，但一直不可能完全消除瘧疾寄生蟲，而且瘧疾寄生蟲持續存在很少。
有迹象表明，青蒿素耐藥性瘧疾寄生蟲與其他抗瘧藥物一樣已經出現。
<聯合療法>h1級"pgc-h-arrow-right"也經曆了耐藥性</h1>
2007年，世衛組織推薦了以青蒿素為基礎的聯合療法，但世衛組織取消了基于口服青蒿素的單一治療。
然而，對聯合療法具有抗藥性的瘧疾寄生蟲已經重新出現。
近年來，世衛組織和東南亞國家的幾項研究表明，在高棉、泰國、緬甸、越南等國，瘧疾寄生蟲的清除速度逐漸減慢，在對瘧疾感染者使用青蒿素複方治療的三天周期内産生對青蒿素的耐藥性。
東南亞國家
專家分析，青蒿素在人體内的半衰期很短，隻有1~2小時，而臨床推薦的青蒿素聯合療程為3天，青蒿素真正有效的殺蟲視窗期隻有4~8小時。
現有的耐藥性瘧疾寄生蟲充分利用青蒿素的短半衰期，改變生命周期或暫時進入冬眠，以避免敏感的殺蟲期。同時，瘧疾寄生蟲還可以對青蒿素聯合治療産生顯著的耐藥性，導緻青蒿素聯合治療失敗。
去年，Butcher團隊提出了一種新的治療方案：适當延長藥物的持續時間，從三天治療到五天或七天治療，并替代一種在青蒿素聯合治療中産生耐藥性的輔助藥物。
然而，青蒿素耐藥瘧疾寄生蟲隊一直在壯大，原本是青蒿素耐藥的瘧疾寄生蟲在東南亞，科學家擔心非洲也會出現青蒿素耐藥瘧疾寄生蟲，但現在卻已成為現實。
科學家還發現，非洲的青蒿素耐藥性瘧疾寄生蟲，不是來自東南亞，而是來自非洲本土瘧疾寄生蟲單獨發生突變，這表明寄生蟲的突變和适應性正在加速，而新的以青蒿素為基礎的治療反應并不知道它會對人類持續多久。
除特殊藥物外，瘧疾疫苗的研發并不理想，由于開發投入低，加上瘧疾寄生蟲各生長階段的不同特點，疫苗開發難度大，是以WHO認證的瘧疾疫苗隻有葛蘭素史克（RTS，S/AS01），主要針對非洲兒童的惡性瘧疾。
人類與瘧疾之間的拉鋸戰可能會繼續下去。
資源：
BBC：非洲的瘧疾：寄生蟲"對青蒿素具有抗藥性"
NCBI：瘧疾簡史
世界衛生組織：瘧疾
微戰3：抗瘧疾、艾滋病、流感、荊湖子、陝西人民出版社