所謂芝加哥黑手黨，就是臭名昭著的芝加哥犯罪集團，是以美國北部伊利諾伊州的芝加哥市為主要活動範圍的一個大型黑手組織，最早從1910年就開始在芝加哥南部活躍。
雖然大學營在芝加哥，但這個黑手組織并不隻在芝加哥活躍，芝加哥黑手黨的勢力遍布美國中西部，甚至能夠将觸手伸到佛羅裡達州，另外芝加哥黑手黨對包括愛達荷州、威斯康辛州等中西部的黑社會擁有強大的控制力量，旗下直接控制的子幫派包括愛達荷家族、拉斯維加斯幫、内布拉斯家族。
芝加哥集團自成立初期以來，便開始任命除意大利裔之外的其他族群作為高階幹部，其中最著名的人例為“行賄點鈔手”傑克古茲克，甚至到今天也是。
自從1910年成立以來，芝加哥黑手黨就沒想過幹正經事，通過集團内部的瘋狂運作提升在芝加哥地區的地位，并以獲利為根本目标，從事的犯罪活動包括詐騙、賄賂、共謀、爆竊、脅迫、勞工詐騙、搶劫、放高利貸、毒品交易、買賣賊贓、洗黑錢、謀殺、非法賭博、敲詐勒索等等。另外由于芝加哥黑手黨通過賄賂當地警察勢力，早就成為了芝加哥根深蒂固的“地頭蛇”，警方每次的清剿都會被他們提前規避掉，是以成立的110年來，其發展從未斷絕。
在1920年之前，芝加哥黑手黨并不上台面，還在跟附近的黑手黨打得有聲有色，但随着卡彭接管幫派，通過恐吓和收買官員，芝加哥黑手黨迅速崛起并能夠逍遙法外。在1920至1930年代期間，芝加哥黑手黨大量使用湯普森沖鋒槍，嚣張到能夠抱着沖鋒槍對着警察掃射，這也是美國國會于1934年通過全國槍支法，限制全自動武器擁有和使用的主要原因之一。
随後的經濟大危機和戰争年代，由于美國政府無暇顧及芝加哥黑手黨，芝加哥黑手黨通過敲詐勞工、賭博和發放高利貸加速發展，甚至幹涉好萊塢電影産業。美國政府在1943年将當時黑手黨的數名最高頭目全部抓捕入獄，但透過強大的政治人脈和鑽美國官場的空子，這批人僅僅蹲了3年局子就洗脫掉了身上重重地罪孽，之後地芝加哥黑手黨開始更加低調，是以想要被根除就幾乎變得不可能。
1960年代，芝加哥黑手黨的力量達到巅峰。在猶太幫派大老梅葉蘭斯基、猶太裔律師兼掮客席德尼柯夏克以及國際貨運駕駛工會會長吉米荷法等人的幫助下，阿卡多在轄下的賭場裡挪用卡車司機的養老金，大量投入洗錢活動。
2005年4月25日，美國司法部開啟對芝加哥黑手黨地“大規模清洗”，依據反欺詐和反貪腐組織法，陪審團裁定詹姆士馬歇洛、約塞夫隆布朗多、法蘭克卡拉布裡斯一世、保羅錫洛及安東尼多伊爾等一幹芝加哥黑手黨高層的各項罪名成立，包括勒贖、非法聚賭、稅務詐欺、高利貸與謀殺罪。
雖然進入到21世紀，芝加哥黑手黨的實力縮水嚴重，但仍然具有一定規模，如今的頭目于2014年上台，即薩爾瓦多勞倫斯，昵稱為“索利d”，而為了避免頭目被美國聯邦調查局調查，芝加哥黑手黨還設有主持日常活動的街頭老闆，最新的負責人是2016年掌權的阿爾伯特維納，昵稱“獵鷹”。