某破舊醫院，在改造過程中由于經費緊張而瀕臨倒閉，院長随後也下落不明。這裡的醫療環境極其惡劣，為了節約經費竟然将用過的針頭重複使用。病患得不到良好的照顧，醫護人員和病人都處于焦躁不安的狀态。
在這種慌亂的情況下，醫療事故不可避免地發生了。一次搶救過程中，小護士安積圓（星野真裡 飾）忙中出錯将氯化鉀當成氯化鈣注入病人體内，最終緻使病人死亡。
經過一番激烈争論，參加搶救的魚住大夫（高嶋政伸 飾）、秋葉大夫（佐藤浩市 飾）和護士們達成共識，決定将這起醫療事故隐瞞下來。 一切看似從未發生，一切仿佛無人知曉。
但這隻是一系列恐怖事件的開始。此後不久，一種神秘緻命病毒開始在瀕臨崩潰的醫院内傳播……
小職員阿池（黃又南 飾）于淩晨坐上了一輛由九龍旺角開往新界大埔的紅色小巴士，車上有司機肥雪（林雪 飾）、義氣大叔黃萬發（任達華 飾）、神婆（惠英紅 飾）、it男阿信（徐天佑 飾）以及美女yuki（文詠珊 飾）、吸毒佬（李燦森 飾）等17人。
原本平靜的夜晚，在小巴穿過獅子山隧道後突然被打破，衆人發現除了車上的乘客，全香港的居民仿佛都消失了，
一系列的神秘事件接踵而至，大家驚恐之餘決定打造統一陣線，以解救自己開啟謎團。
時為1982年，一支隸屬挪威的三人南極科考隊在冰原中行進，意外發現一艘一百萬年前的奇怪船隻，并且在附近找到了凍于嚴冰之中的神秘生物。
才貌雙全的美國古生物學家凱特·洛伊德（瑪麗·伊麗莎白·文斯蒂德 mary elizabeth winstead 飾）在桑德爾·哈沃森博士（ulrich thomsen 飾）的邀請下，随同一衆科研工作者前往南極。
經過認真研究，他們發現這是地球上從未有過的生物。正當科學家們為了這個偉大的發現載歌載舞慶祝之時，神秘生物悄悄解凍，繼而向人類展開兇殘的襲擊。
經過一番慘烈的搏鬥，怪物最終葬身火海。 但是厄運并未就此結束，經過對怪物細胞的觀測，凱特隐隐感到一場災難正向全人類襲來……
翠施（吉娜·菲利普斯 gina philips 飾）與戴利（賈斯汀·朗 justin long 飾）姐弟倆正駕車行駛在鄉村公路上返家度假，無聊的二人彼此唇槍舌劍解悶，突然，一輛老舊肮髒的貨車試圖超車，令二人緊張一場。
不久他們看到從貨車上下來的人在路邊小屋前，将一包帶着血迹的東西丢入了一個管道，姐弟二人好奇心大起，不顧剛才被貨車追逐的經曆，悄悄傳回小屋檢視。戴利落入管道，發現包裹中居然是腹中被縫入了不明物體的活人，
大驚失色的戴利與翠施迅速駕車離開，但一個長着翅膀的鬼影開始一路追蹤他們。姐弟倆向路上遇到的各種人求助，這卻使這場噩夢般的經曆變得更加駭人……
矶部一家六口人搬到新的房子，自搬入之日起，矶部家次子笃平的性情便開始發生轉變。随着又一次司法考試的失敗，笃平在聖誕前夜将母親、兄長、嫂子以及兩個侄女殘忍殺害，随後帶着小侄女未來的頭顱來到深山野嶺，上吊自殺。
死前留下了錄有古怪留言的錄音帶。 兇案發生第二天，快遞員田宮（鈴木裕樹 飾）送貨至矶部家，在一系列詭異事件後，他發現了兇案現場，卻從此被拿着籃球的白色老女的怨靈所糾纏；由于怨靈作祟，未來的國小同學小茜也在兇案次日失去了父親（宮川一朗太 飾）。
這起滅門慘案至此告一段落，但在七年之後，已經上了高中的小茜（南明奈 飾）再次被帶回舊日的噩夢之中…… 本片為日本恐怖片《咒怨》系列的十周年紀念作品第一部，另一部名為《黑少女》。