葡萄牙商人在东亚的海上贸易获得了巨额利润，掀起了葡萄牙王室同中国进行直接贸易的巨大热情。葡萄牙国王想要打入这个铺张奢华、讲究排场的国家，想让它的商品像潮水一样流入欧洲，同时为欧洲的商品打开市场，于是计划派遣一个正式使团，携带国王的信件，出使北京同中国皇帝谈判，希望达成一项贸易协定。
当时来东方的葡萄牙人之中，有一个叫托梅·皮雷斯的药剂师，他最初是负责收集相关情报。根据他的观察，就葡华贸易交往的可能性，曾向国内写过一份汇报，本意是给葡萄牙王室灼热的心泼点冷水。他说：未经广州行政长官批难，任何中国人都不能去暹罗、爪哇、马六甲和帕森等王国。批准手续十分繁琐，令人无法忍受，只得放弃出国。外国人来到中国后就不能离开，除非得到皇帝的批准。为得到批准，富人也会倾家荡产。任何船只如违反停泊规定，其货物就被没收上缴皇帝，人员被处死。
但葡萄牙王室却没有理会皮雷斯的一番苦心。他们远隔千山万水，既然已经来到了中国的面前，就一定要按照西方的惯例，选择一个适当的特使，先进行一次正常的外交往来。一个合适的人选至关重要。这个人不但要忠实地执行葡萄牙王室的利益，而且要熟悉中国情况。这两个条件皮雷斯都具备。不过托梅·皮雷斯也有严重的不足，让葡萄牙一方不能满意，这就是他的社会地位太低，只是东印度公司的药剂师。但鉴于他和葡萄牙王室的密切关系，以及曾经调查过中国国情，写过汇报，于是在寥寥无几的候选人中，他被挑选出来，担任了使团的负责人。
如何将皮雷斯送到中国又是个问题。既然特使已经在印度，那从欧洲派船护送显然不合适，能找条顺风船，对讲究成本和效益的欧洲殖民者来说，最理想不过了。当时葡萄牙在远东有两个殖民地，一个在印度，一个在马六甲，将皮雷斯从印度送到马六甲很方便。葡萄牙海军驻马六甲的首领费尔南·安德拉德，正好计划携带一船胡椒前往中国出售。皮雷斯搭乘这条船出使中国，又做生意又外交，葡萄牙人已经拨好了如意算盘。
如意算盘常常是要落空的。葡萄牙的外交之行，过程不仅费尽周折，要求通商和请求外交的结果，干脆遭到明朝的拒绝，大大出乎葡萄牙人的意料，最终导致了双方一系列军事冲突。
在皮雷斯来华之前，也有一些葡萄牙人曾经到过中国。这些人都是商人，卖完货就离开，只有葡方根据生意的需要记载此事，中方对此没有记载。但皮雷斯出使中国之事，会见的都是地方高官，甚至要进京朝贡皇帝，所以在中国无论是正史还是私人文集，对葡萄牙使节出使中国一事均有记载。
最权威的记载来自官方文件《明武宗实录》，大意是说：佛郎机国(明朝称葡萄牙为佛郎机)派遣使臣加必丹末(即船长的音译)等向明朝进贡当地特产，请求封贡，井给予堪合贸易。广东镇抚等官员认为，海南诸番当中没有所谓的佛郎机国，何况此使者无本国文书，未必可信，于是暂留使者向朝廷请示。这件事下礼部进行讨论。得到旨令：让他们回国，无需进京参加朝贡，他们携带的特产作价给钱。
这份官方文书记载简略，恰巧有个当事人叫顾应祥，他在自己的《敬虚斋惜阴录》中，站在中方的立场详细记载了其事：正德年间，我担任广东按察司金事，正好巡海副使汪鋐赴京进表，我就暂时带管海道。这时突然有三只大番船闯入广州城下，还鸣炮三声，声音匝地，满城尽惊。从前这类番船都是停靠在东莞千户所海澳湾泊，从来没有直接航行到广州城下的。
市舶提举的吴洪禀示，我就亲自来到怀远驿视察此事。外国人语言不通，随船翻译乃是江西浮梁人。据他说这是佛郎机国派遣的使臣向朝廷进贡，特使叫加必丹，从前不曾相见。我就赶紧派人前往梧州禀报，当时两广的大员俱在那里。接到我的禀报后，三堂总镇太监宁诚和总兵武定侯郭勋来了。但是这些外国人只是远远相迎，都不下跪拜见。总督都御史陈金最后一个人来，他见到这种情况很生气，责打了翻译二十棍，然后分付提举司说：这些外国人远道而来，本来是仰慕中华文化，但却不知天朝礼仪。我是朝廷重臣，参见必须按照中华礼仪方可。命令他去光孝寺习礼三日，然后才能勤见。不久，总督衙门又分付下话，说《大明会典》里不载此国，可以让他们在驿馆中安歇，等到我们奏明了朝廷，再议接见之事。
后来朝廷下令，同意他们进京向皇帝朝贡。到了北京，他们见礼部官员也不拜跪。当时正好武宗南巡，无法接见，于是就留在会同馆达半年之久。嘉靖皇帝登基后，将翻译问罪，打发他们回广东，然后驱逐出境。
以上几段都是根据原文翻译的。很显然，葡萄牙使团刚到中国，双方就发生了冲突，还打了人。但这种冲突并不属于殖民主义扩张时代，强国欺凌弱国，大国欺负小国的利益之争，而是有明显“中国特色”的文化之争。中国所关注的内容有自己的特点，强调的是朝贡接见的礼仪，和葡萄牙关心的商业利益完全不同，这也导致了双方在外交观念、接待方式、使团性质等一系列问题上的矛盾，变成了两种不同文化之间的碰撞。
中葡外交矛盾，由于是与近代欧洲国家首次打交道，双方都有认识不足的原因。而欧洲国家也是第一次和中国朝廷往来，对中国的国家政策完全不了解。在这种情况下交往，难免会产生误会和摩擦，更何况还有生活和交往的习惯等引发的问题。产生了摩擦，出现了纠纷，最后到底谁说了算，这是中方所关心的。纠纷之后，人单势孤的葡萄牙特使，还是被迫采取了中国的“外交规矩一朝贡体制。