MET的前世今生：从最早发现MET靶点到治疗进展

一文详解MET靶点的前生今世及治疗进展！

近年来，靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗中取得了巨大成功。间质-上皮细胞转化因子（MET）被认为是继表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）之后又一重要的NSCLC分子治疗靶点。MET基因如何发挥致癌作用？MET抑制剂在MET通路异常NSCLC患者中的疗效如何？本文带你一探究竟。

MET基因如何发挥致癌作用？

MET基因位于人类7号染色体长臂（7q21-31）。由MET基因编码的蛋白为c-MET，c-MET是一种具有自主磷酸化的跨膜受体。c-MET通路正常表达促进组织分化和修复，异常表达促进肿瘤细胞增殖和转移。c-MET通路的异常激活主要包括三种类型：MET外显子14跳跃突变、MET扩增和MET蛋白过表达[1]。

MET通路异常激活的分子机制十分复杂，以MET14外显子跳跃突变为例：MET14外显子编码区段的JM结构域包含Y1003和c-Cbl E3泛素连接酶结合位点。当MET14外显子或其侧翼内含子的位点突变或缺失时可影响剪接序列，从而使前信使核糖核酸（mRNA）在剪接过程中发生MET14外显子跳跃，导致Y1003和c-Cbl的结合位点缺失使受体的泛素化降低，从而导致MET蛋白降解，MET信号持续激活，最终导致肿瘤的发生发展（图1）[1,2]。

图1.MET14外显子跳跃突变的分子机制

MET基因的发现过程

MET基因最初是在1984年，在化学诱导的人骨肉瘤细胞系中作为与易位启动子区（TPR）基因的致癌融合的一部分被发现[3]，与此同时，还在小鼠血浆中发现了肝细胞生长因子（HGF），并发现HGF能刺激肝细胞的有丝分裂[4]。几年后，人们又发现一种被称为“散点因子”（SF）的分子，该分子可使上皮细胞在成纤维细胞条件下散点。直到1991年，科学家在HGF和SF中发现了共同的编码基因，并发现HGF和SF对受体起相似的作用，因此，HGF和SF被认为是同一种蛋白质[4]。

1994年，从正常小鼠肾脏、肝脏和脑组织中分离出的cDNA中发现另一种剪接变体，称为MET14外显子跳跃突变[3]。1996年，Natali等人发现MET在几种癌症中过表达，并与预后不良相关。一年后，在乳头状肾癌中发现MET基因的酪氨酸激酶突变[4]。

2001年，科学家发现MET在Y1003上自磷酸化后发生泛素化，导致c-Cbl E3泛素连接酶募集。MET的泛素化导致内化和降解，这似乎是MET的重要负调控因子。在HGF缺失的情况下，MET通过半胱氨酸蛋白酶裂解促进细胞凋亡。同年，发现MET抑制会阻碍肝脏、肾脏和皮肤的再生，而加入HGF可以增强这些组织的再生[4]。

直到2005年，MET突变作为体细胞突变的结果首次在人类非小细胞肺癌组织中被报道。2006年，Kong-Beltran等人阐明了MET突变在非小细胞肺癌中引发致癌活性的分子机制[3]。

此后，多种MET异常，如MET基因扩增、点突变、基因融合、14号外显子跳跃突变或蛋白过表达，在多种类型的癌中被报道[2]。其中，在约6%的NSCLC患者中发现MET突变[4]。

针对MET通路异常的治疗策略

抑制MET通路异常的方式主要包含三种：第一种是防止MET和HGF的细胞外结合，这可以用生物拮抗剂或中和抗体来完成；第二种方法是使用小分子抑制剂阻止TK结构域的磷酸化；第三种方法是可以通过阻止晚期激酶信号通路或信号转换器来阻断通路中的下游信号。目前，针对MET扩增及MET突变这两种MET通路异常的治疗探索已经取得进展[4]。

既往，免疫治疗MET突变的NSCLC的中位无进展生存期（PFS）约为1-2个月[5]；化疗治疗MET突变的NSCLC的中位总生存期（OS）也仅为半年左右[6]，对于MET突变发生比例更高的肺肉瘤样癌（PSC），化疗疗效更为有限。MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，为伴MET突变的PSC和其他类型NSCLC患者带来新生，并在中国人群中展示出有临床意义的疗效[2]。

MET基因扩增是NSCLC中EGFR-TKIs耐药的潜在机制[7]，对于EGFR-TKIs耐药后出现MET扩增的患者，研究发现，或可采用EGFR-TKI联合MET-TKI的治疗策略[4]。除此之外也有研究发现，MEK抑制剂治疗MET扩增患者也存在一定的临床获益，并且临床前研究显示，MEK抑制剂联合MET抑制剂治疗MET扩增的NSCLC细胞系疗效显著，但仍有待进一步研究[4]。

MET突变经MET抑制剂治疗耐药后的治疗探索

由于基因扩增、第二位点突变、旁路激活以及病理类型转变等情况的存在，靶向治疗不可避免的一大问题就是耐药。MET-TKI分为I型和II型，I型TKI结合在ATP位点，与MET主链中的氨基酸残基形成氢键。体外研究表明，MET活化域，尤其是与I型抑制剂相互作用的活化环发生突变是I型抑制剂产生获得性耐药的主要原因。这些突变主要包括MET 14外显子Y1230突变和MET 19外显子D1228突变，可以直接或间接地减弱I型抑制剂与MET活化环之间的结合[2]。

由于作用机制的不同，II型抑制剂或许可以逆转由Y1230等突变引起的I型抑制剂耐药。II型TKI一般为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，不仅占据ATP结合位点，还能通过管家基因突变进人非活性DFG-out构象形成的疏水口袋，对产生二次突变的MET仍具有抑制作用，或可克服I型MET抑制剂的耐药[2]。

小结

在精准医学的时代，随着对肿瘤驱动因素和耐药机制的研究深入，相信在不久的将来，MET突变NSCLC的治疗将不断取得新进展，MET突变的NSCLC患者将会获得更好的疗效和长期的生存！

参考文献：

[1]Huang C, Zou Q, Liu H et al. Management of Non-small Cell Lung Cancer Patients with MET Exon 14 Skipping Mutations[J]. Curr Treat Options Oncol. 2020 Apr 18;21（4）33.

[2]尹利梅,卢铀. MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的研究进展[J]. 中国肺癌杂志.2018;7（21）:553-559.

[3]Fujino T, Suda K, Mitsudomi T.Lung Cancer with MET exon 14 Skipping Mutation Genetic Feature, Current Treatments, and Future Challenges[J]. Lung Cancer （Auckl）. 2021 May 20;1235-50.

[4]Malik R, Mambetsariev I, Fricke J,et al. MET receptor in oncology From biomarker to therapeutic target[J]. Adv Cancer Res. 2020;147259-301.

[5]J K Sabari, G C Leonardi, C A Shu et al. PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers[J]. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29（10）2085-2091.

[6]Chien-Hung Gow, Min-Shu Hsieh, Shang-Gin Wu, et al.A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population[J]. Lung Cancer. 2017 Jan;103:82-89.

[7]. 俞晓晴,徐艳珺,范云. c-MET通路和抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展[J]. 中国肺癌杂志,2017,04:287-292.

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