1938年10月，武汉、广州相继失守，全国抗战进入相持阶段。日寇针对这一情况，逐渐转变策略，开始对国民党实行以诱降为主的作战方针，将军事进攻直指八路军、新四军！
当时，日寇已经将军队推进到开封、信阳、合肥、岳阳、芜湖、杭州一线，投入的兵力多达百万。他们认为：“只要控制中原，实质上就能支配中国。”
此时，华中已经成为了抗日的生命线，但是国民党顽固派却在日寇的诱降下，大举反共，在多方制造摩擦！
刘少奇在这样的情况下，临危受命，被任命为中原局书记（后为华中局书记）。
刘少奇
刘少奇分析当时的华中情况时说：“发展华中的最好时机，事实上已经过去了，但还没有完全过去，还来得及补救。”
1938年11月23日，刘少奇同朱理治、郭述申、李先念、谭希林一行离开延安奔赴中原。他们一到河南渑池，就立刻投入到紧张的工作当中。
刘少奇根据中原的政治、军事形势以及地理特点，从实际出发，决定撤销湖北、河南省委，建立鄂中北区党委及豫南、豫西、鄂豫皖、豫皖苏省委。
他明确地指出：“沦陷区党的任务是建立党的组织，发动群众，武装群众，开展敌后游击战争，创建根据地；未沦陷区党的任务是恢复和发展党的组织，发动群众，武装群众，积蓄力量，准备游击战争和支援敌后抗战。从而，在思想上、组织上基本纠正王明投降主义错误。”
1939年1月15日，以李先念为司令的新四军独立游击大队向武汉外围挺进，以开辟新的抗日根据地。针对武汉失守以后，抗战已进入相持阶段的战略形势，刘少奇对不同的地区做出了不同的部署。
他说：“豫西地处敌我斗争的前沿，还有沦陷的可能，因此摆在豫西党组织面前的任务是，随时开展游击战争，建立抗日根据地。为此还要大力发展党组织，加强统一战线。豫西南情况不同，还会稳定一个时期。”
“整个中原地区的形势，是开展游击战争的形势，是发展的形势，你们这个地区还是国民党顽固势力统治区，在当前的形势下，是要隐蔽、精干、保存力量，在上层人士中积极开展抗日民族统一战线工作，在友军工作中，要积极进行和上层人物交朋友的活动。同时还告诫他们，最近在抗日民族统一战线出现一股逆流，国民党顽固派怕群众起来抗日，怕群众拥护我们。在他们力所能及的地方，压制抗日救亡运动，打击我们。对此，你们要有精神准备。对在国民党军队中的中共地下党员，则要求他们下决心沉下去。”
刘少奇（摄于1941年）
对于鄂中地区，刘少奇指出：“你们那里有国民党的桂系部队，有川军，也有蒋介石的嫡系部队，还有地方势力。这些部队中间，有进步的，也有倒退的；有主张团结抗战的，也有坚决反共的。他们互相之间存在着不同的矛盾，斗争是很复杂的。”
“你们得进一步做好统战工作，同时，坚持独立自主的方针，要发展进步势力，争取中间势力，孤立顽固势力。”
“要争取时间，扩大武装力量，迅速打开敌后抗战局面。”
在刘少奇的指挥下，鄂中特委高举起抗日民族统一战线的大旗，声势浩大地发展抗日武装。不久，便组织了公安寨伏击战和夜袭云梦城两次著名的战斗。特别是在公安寨伏击战中，我军击毙日本天皇的皇亲，在日寇军中造成巨大震动，应城至宋河全线日军为他戴孝三天！公安寨战斗，是党领导的鄂中抗日武装对日军的第一次重要胜利，打破了日军不可战胜的神话，鄂中军民倍受鼓舞。
对豫苏皖边区根据地的开创，刘少奇提出积少成多、聚沙成塔的原则，由小块发展到大块，有一块发展到多块，然后连接在一起。这一重要的指示，令豫苏皖边区立刻成为了联系华北、华中各个抗日根据地的枢纽，成为了我军向东挺进，开辟苏北的前进阵地。
刘少奇在延安杨家岭窑洞里写《论共产党员的修养》
华中等来了刘少奇，就像是奄奄一息的病人等来了妙手回春的神医，几个月之内，华中的抗战形势焕然一新。
刘少奇坚决贯彻执行了党中央发展华中的指示，根据实际情况，因势利导，坚定地提出：“向敌后发展，在敌后放手发动群众，放手扩大新四军，坚持发展进步势力，争取中间势力，孤立反共顽固派，独立自主地建立抗日民主根据地。”
彭雪枫后来对李波人说：“少奇同志这一来，许多根本问题都解决了。”
1939年3月18日，出色完成任务的刘少奇奉命返回延安。在离开之前，刘少奇再次分析了当时的抗日形势以及华中各个地方的实际情况，对各省的工作都做出了周密详尽的计划，为之后开展抗日新局面打下了坚实的基础！