“这是颅内人类神经科学发展的无价之宝。”
撰文 | 迷走小蜜蜂
来源 | “医学界”公众号
凯特·福拉多里（KateFolladori）住院月余。她从来没有像此刻这般热切地期盼自己癫痫发作。
福拉多里患癫痫20年，尝试过多种药物治疗，病情依然顽固。2019年，美国贝勒圣卢克医学中心团队打开了她的脑壳，在脑实质内放置电极。然后唤醒她，以记录神经活动，试图找到异常发作的起始位置。
一系列测试后，医疗团队用灭菌材料，把她的脑袋一层层包起来。但脑壳没有完全合上，电极还留在里面。
医疗团队想监测她的癫痫发作规律。医生表示，监测结果也许能评估福拉多里能否进行脑组织切除手术或植入脑起搏器，以抑制癫痫发作。
图片说明：医生在凯特·福拉多里(Kate Folladori)大脑中植入电极。/Science
长达几周的监测后，福拉多里焦躁不安。漫长的等待让她感到无聊，甚至产生一些超现实的感觉：明明窗外在下雨，她却以为自己是在看下雨的节目。
直到美国贝勒医学院神经外科医生萨米尔·谢斯（Sameer Sheth）团队到访。他们请福拉多里根据电脑屏幕上的提示做出反应，通过仪器记录下她的大脑活动。
“生活突然亮了。”福拉多里来说，“给你一些事情做，给你一个目标——这对我来说就是一切。”
福拉多里为萨米尔·谢斯（Sameer Sheth）团队，提供了一组稀有且重要的信息。“这是颅内人类神经科学发展的无价之宝。”美国国家神经疾病和中风研究所神经伦理学项目前主任哈拉·拉莫斯（Khara Ramos）致敬受试者。
“如果没有侵入性手术，科学家们无法深入收集信息、直观了解大脑活动。”《科学》杂志报道，但这也是最大的问题：科学家所做的一切，不是为了治疗，只是为完成他们的研究，且大多数研究因患者个体差异而无法重复。
图片来源于Science
清醒时侵入大脑
同时捕获时间和空间信息
萨米尔·谢斯团队希望从监测中获得大脑活动的“实时地形图”。
他们认为，虽然磁共振和脑电图等非侵入性技术也能研究大脑功能，但它们仅能监测时间或空间中的单一维度，不能兼而有之。
侵入性神经调控技术则是例外。它需要对患者进行脑部手术，在硬膜下和/或脑实质内放置电极，以直接检测神经元活动。在这一状态下，空间、时间数据能同时精确到毫米和毫秒。
这类“大脑实时地形图”研究由来已久，部分技术已运用于临床治疗。
20世纪三四十年代开始，加拿大神经外科医生怀尔德·彭菲尔德（Wilder Penfield）等人通过切除大脑部分区域来治疗癫痫。在手术过程中，彭菲尔德用探针（低水平电流）依次刺激不同区域、暴露在外的大脑组织。由于大脑没有痛觉感受器，患者在刺激过程中没有痛感。
当电极刺激到特定部位时，患者身体的一些部位会不自主地动起来。若刺激到负责“躯体感觉”的部分时，患者好像真的感觉到身体某部位被触碰。就这样，彭菲尔德等人发现了“皮层拓扑地形图”（Cortical topography）。
图片来源于ResearchGate
在治疗层面，侵入性神经调控技术转化为脑深部电刺激术（DBS）、硬膜外刺激等。其中，DBS可用于治疗重度、对药物不敏感的神经精神疾病。目前疗效肯定的适应证，有帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍、难治性强迫症。特别是帕金森病和特发性震颤，临床效果得到数据证实。
侵入性技术还用于多种疾病的临床研究，如抑郁症、抽动症、饮食紊乱、慢性幻肢痛、成瘾及植物人促醒等。
长期留在大脑中的治疗设备，也是好用的“研究工具”。加州大学洛杉矶分校神经科学教授南希亚·苏塔纳（Nanthia Suthana）说，有些设备既能进行电刺激，又能读取神经活动。“瘫痪或肢体丧失者是难得的受试对象。有些人同意植入神经记录设备、参与研究。这或有助于研发新的脑机接口，帮助其恢复运动能力。”
加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院神经外科教授伊扎克·弗里德（Itzhak Fried）介绍：“我们几乎触摸到人类最基本的神经机制。”
伊扎克·弗里德估计，北美约有30个研究团队正在对癫痫患者进行颅内神经科学研究。“约20年前，我开始从事这一领域研究时，团队和项目不足10个。”
图片说明：硬膜下网络是一层薄薄的塑料垫，比信用卡稍小；立体脑电图探头是一种直径约1mm的细导线，可插入头骨中，对大脑深处的区域进行记录。/Science
侵入性脑刺激技术的伦理学困境
然而，仅为了研究而进行侵入性手术，是有悖伦理的。
“受试者是独特的弱势群体。”加州大学旧金山分校神经学家和伦理学家温斯顿·琼（Winston Chiong）认为，肯定存在滥用。
由于伦理方面的隐患，如何招募患者一直是此类技术开展的最大难点。
长期以来，生物伦理学家并不鼓励这种“双重角色同意”，即研究团队主要成员恰恰是患者的主治医师。
生物伦理学家认为，患者可能会认为自己要对医生及其研究“负责”，或产生服从感，将该研究误解为具有治疗作用。但附加在医疗程序上的基础科学研究，通常不会给受试者带来临床益处。
一位接受主治医师邀请加入试验的患者向《科学》坦诚，信任医师是其参加研究的重要原因。若换个人询问，就不会同意。
鉴于上述情况，一些团队在使用混合式同意流程。由主治医生负责介绍研究内容并回答患者问题。研究团队中另一位未参与患者治疗的成员，则负责沟通知情同意部分、签署文件等。
问题又来了：与受邀者沟通时，如何衡量和阐明风险，极具挑战。
大多数研究团队都认为，让受试者插着电极玩电脑游戏，或在监测异常放电时回答问题，唯一的风险就是疲劳。
但手术风险是很难评估的。在颅骨打开的情况下，研究耗时至少会将手术延长20-30分钟。这可能增加感染率。同时，脑部手术中临时放置额外电极进行研究，或增加脑出血等并发症几率。
受试者对风险的理解和记忆程度，也是不确定因素。在一项探索眼球运动期间大脑活动的研究中，同意参与的22名帕金森患者在知情同意程序结束1周后，只有约23%能回忆起任意一个被告知的风险。
为解决这个问题，有学者建议采取“复述法”。即研究者向受试者阐述风险后，要求后者重复解释一遍。
介于侵入性技术在医学伦理方面存在诸多灰白地带，当地时间1月19日，《神经元》杂志发表《指导人类颅内神经科学研究的伦理承诺、原则和实践》。
其中一个重要原则是：科学研究不应影响临床决策。
以DBS监测癫痫的研究为例，患者可以全程麻醉，也可以中途唤醒。2019年后，萨米尔·谢斯团队的DBS手术都是在全麻下进行。有研究支持，这可以提高患者的舒适度，显著减少并发症，缩短手术时间。“但有些DBS研究要求术中唤醒患者。这不是我通常的做法。因此，我停止了此类研究。”
2018年9月6日至7日，上海召开国际神经科技创新研讨会。美国亚利桑那州立大学法律、科技与创新中心主任加里·马尔尚（Gary Marchant）在会上提出，神经技术发展的最大问题，在于监管。“这一技术已经越来越多地应用于临床之外的领域，目前并没有适当的监管机构来处理这些情况。而且，技术的发展比监管完善得速度，快得多。”
侵入性脑刺激在国内更侧重临床应用
福拉多里是个幸运儿，研究确实给她带来临床收益。
在癫痫监测期间，医生们找到了“问题”所在。他们在特定位置，安装DBS。术后两年，她都没有再发癫痫。
这也使福拉多里对医学研究产生了新看法。她表示，自己未来“更愿意”参与研究。
大陆国内也做了不少侵入性神经调控技术的实施。
2017年，小李（化名）因脑肿瘤进行开颅手术。术中小李被唤醒，医生一边用微弱的电流刺激肿瘤和正常脑组织的边界，一边观察小李反应，以确保切除范围的精准。
2018年，19岁的小花（化名）发现脑肿瘤。手术难度较大，稍不慎就会造成左臂瘫痪。医生同样选择了术中唤醒，通过神经影像导航系统精准定位肿瘤的位置，在切除瘤体的同时，确保最大程度减少对运动功能区的损害。
更早之前，2014年，一项研究通过侵入性神经刺激、治疗顽固性神经痛。研究者详细对比、分析了周围神经刺激、神经根刺激、脊髓刺激、脑深部刺激和运动皮质刺激的机理和效果。最终证实运动皮质刺激治疗周围神经痛和中枢神经痛更有效。由于研究样本量有限，研究者认为还需要做大样本研究。
上述案例可以看出，侵入性神经调控技术在大陆的应用更侧重临床。也有一些学者试图将其应用范围扩大，但同样由于伦理方面的原因，这类研究很难做大样本量。
参考文献：
1.Kelly Servick. Science, 2022, 375(6578).doi: 10.1126/science.ada0251
2.开颅手术突然苏醒“术中唤醒”的真相被现场直播. 中国青年网
3.开颅手术中患者苏醒 医生一边聊天一边切除肿瘤 这是什么操作？. 腾讯健康
4.贡瑾. 侵入性神经刺激治疗顽固性神经痛. 中国疗养医学, 2014, 23(11): 980-982
5.Ethical commitments, principles, and practices guiding intracranial neuroscientific research in humans. NEUROVIEW.doi.org/10.1016/j.neuron.2021.11.011
来源：医学界
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