免疫检查点抑制剂（ICIs）近年来在肿瘤治疗领域取得了重要进展，适应证也由最初的黑色素瘤扩展到非小细胞肺癌、小细胞肺癌等、肾细胞癌等，并取得良好疗效。ICIs为肿瘤患者带来生存获益的同时，其免疫毒性也成为临床中不可回避的问题，其中免疫相关心脏毒性是一种发病率低但死亡率较高的类型。随着ICIs广泛用于多种肿瘤的治疗，免疫相关心脏毒性的病例也逐渐增多。
ICIs分为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及配体PD-L1抑制剂两类，CTLA-4抑制剂包括伊匹木单抗和曲美木单抗，目前批准上市的PD-1抑制剂有帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、西米普利单抗等，PD-L1抑制剂有度伐利尤单抗、阿替利珠单抗和阿维鲁单抗。
ICIs相关心肌炎的确切机制仍不清楚，有研究发现这类患者心肌和肿瘤组织中有共同的高频T淋巴细胞受体序列，推测应用ICIs后被激活的T淋巴细胞不仅可以靶向识别肿瘤，也可能识别骨骼肌和心肌共有抗原，从而诱发自身免疫性淋巴细胞性心肌炎。
ICIs相关心肌炎的临床表现
ICIs心肌炎的症状和严重程度具有多样性，可表现为无症状、轻微症状、明显症状或暴发性心肌炎。最常见的症状是呼吸困难，也可表现为胸痛、心悸和下肢浮肿等，而有的病例仅表现为乏力、全身不适合恶心等非特异性症状。严重者表现为血流动力学不稳定和/或电生理不稳定的暴发性心肌炎，出现心源性休克和死亡，而轻者可仅心脏标志物升高而无症状。
心电图：40%~89% ICIs相关心肌炎患者的心电图异常，无特征性表现，可为窦性心动过缓、窦性心动过速、束支或房室传导阻滞、房性心动过速、心房纤颤、PR间期延长和ST-T改变等，严重者发生完全性传导阻滞、室性心动过速和心室纤颤。其中，ST-T改变最为多见，发生率约为39%。
超声心动图：ICIs相关心肌炎可表现为射血分数下降、心腔大小和室壁运动异常。40%~79%患者出现左室收缩功能异常，平均左室射血分数为45%，低于无心肌炎患者的55%，近半数患者的左室射血分数显著下降。但 ICIs相关的暴发性心肌炎不一定伴随射血分数的下降。
心脏增强核磁：钆对比剂强化心血管核磁能够显示心肌炎引起的心肌水肿、淋巴细胞浸润、坏死和瘢痕形成等组织特征，并且可了解左心室功能。心肌坏死和纤维化表现为钆延迟强化，但其在ICIs相关心肌炎中的发生率也只有28%~33%。
ICIs相关心肌炎患者中，心脏损伤标志物升高往往早于临床症状的发生，与病情的严重程度呈正相关，主要包括肌钙蛋白、肌红蛋白、肌酸激酶同工酶、肌酸激酶，其中肌钙蛋白的特异性最高，阳性率约90%，常合并其他生物标志物水平的升高。
何时要怀疑心肌炎及所需进一步检查？
接受ICIs治疗后患者出现以下一种或多种情况时，需警惕心肌炎的可能：
①无法用其他原因解释的新发症状，如胸痛、呼吸困难、心悸、下肢浮肿和不明原因的心源性休克等；
②与基线相比，心脏损伤生物标志物明显异常，如肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转移酶、利钠肽升高等；
③心电图出现新发各种类型的传导阻滞、ST-T改变、QRS波群增宽或心动过速等；
④超声心动图新出现节段运动异常、左室壁增厚或心室扩张或左室射血分数下降等；
⑤胸部影像（X线或CT）新出现的心影增大；
⑥免疫性肌炎或重症肌无力。
当怀疑发生 ICIs相关心肌炎时，需暂缓ICIs治疗，直至排除心肌炎诊断。
图1. 疑似ICIs相关心肌炎的检查和诊断流程
ICIs相关心肌炎的诊断
由于ICIs相关心肌炎的症状、体征、心电图、实验室检验、影像检查均缺乏特异性，临床诊断较为困难，可分为明确的心肌炎、可能性较大的心肌炎、有可能的心肌炎以及亚临床心肌损伤，相应的诊断标准如下。
心肌炎的早期诊断重在主动监测，包括用药前基线评估和用药后监测。基线评估包括收集基础病史、临床表现、体格检查，完善心脏损伤生物标志物、利钠肽、D-二聚体、心电图和超声心动图等检查。用药3个月内密切随访患者症状体征变化，首剂治疗后7天内复查心脏损伤生物标志物，若与基线相似，随后ICIs每次用药前查心脏损伤生物标志物、心电图等。3个月后每次用药前监测症状体征、心电图，有可疑指征时查心脏损伤生物标志物、超声心动图等。
心脏毒性分级及处理措施
G1：亚临床心肌损伤，仅有心脏损伤生物标志物升高，无心血管症状，无心电图、超声心动图改变。若心脏损伤生物标志物轻度异常且保持稳定，可继续ICIs治疗；若进行性升高，应暂缓ICIs治疗，必要时给予糖皮质激素治疗。
对于G1级患者，指南推荐进行主动监测、心血管会诊，并完善心脏损伤生物标志物、利钠肽（BNP或NT-proBNP）、D-二聚体、炎性标志物、病毒滴度、心电图、超声心动图等，有条件者进行心脏磁共振检查（Ⅰ级）。
若无症状性心肌炎诊断成立，立即给予甲基泼尼松龙治疗，初始剂量1~4 mg/(kg▪d)，持续3~5天，后逐渐减量，心脏损伤生物标志物恢复基线水平后继续激素治疗2~4周。心脏损伤生物标志物恢复基线水平后可继续ICIs治疗，但需要加强监测（Ⅱ级）。
G2：轻微心血管症状，伴心脏损伤生物标志物和/或心电图异常。停用ICIs治疗，给予糖皮质激素治疗。
CSCO指南建议立即停用ICIs，卧床休息，进行心血管科会诊、心电监护，完善心脏损伤生物标志物、利钠肽、心电图、超声心动图检查，有条件者行心脏磁共振检查，必要时行心内膜心肌活检。立即给予甲基泼尼松龙，初始剂量1~4 mg/(kg▪d)，持续3~5天，后逐渐减量，恢复基线水平后继续激素治疗2~4周（Ⅰ级）。
若糖皮质激素治疗不敏感，酌情使用其他免疫抑制剂。恢复基线水平后慎重重启ICIs治疗（Ⅱ级）。
G3-G4：患者出现明显的心血管症状或危及生命，需要住院紧急处理，应立即给予冲击剂量糖皮质激素治疗。
CSCO指南建议永久停用ICIs，卧床休息，并进行心血管科、危重症医学科等多学科会诊。完善心脏损伤生物标志物、利钠肽、心电图、超声心动图、心脏磁共振检查，必要时行心内膜心肌活检。治疗方面，立即给予甲基泼尼松龙冲击治疗，500~1000 mg/d，持续3~5天，后逐渐减量，待心功能恢复基线水平后，持续激素治疗4周左右。心律失常患者必要时安装起搏器，危重症患者及时给予循环、呼吸支持（Ⅰ级）。
若激素治疗24小时无改善，加予其他免疫抑制剂±血浆置换等措施，或生命支持（Ⅱ级）。
图2. ICIs相关心肌炎的管理流程
作者：田新芳
来源：健康界心血管前线
参考资料
1.《2021 CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》
2.朱燕, 龚艳君, 吴世凯. 免疫检查点抑制剂相关心脏毒性反应的研究进展. 临床肿瘤学杂志. 2021;26(4): 373-379.
3.免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识（2020版）. 中国肿瘤临床. 2020;47(20):1027-1038.