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文|米奇
编辑|米奇
前言
随着对低浓度甚至痕量浓度生物分子准确检测需求的不断增长，生物传感器的研究和应用已成为解决这一挑战的重要途径。
生物传感器利用生物识别元件与靶小分子之间的特定相互作用，具有高度的灵敏度，相对于传统的物理化学传感器，更为精密和特异。
通过引入用聚合物和生物识别元件修饰的纳米材料，生物传感器的性能进一步得到增强，包括灵敏度、特异性、稳定性和抗干扰性。
我们主要关注于基于贵金属和半导体材料的纳米生物传感器的研究进展。
贵金属纳米粒子
金纳米粒子（AuNPs）具有良好的生物相容性、丰富的表面改性性能和独特的光学性能，这与纳米粒子的表面活性剂、形状、尺寸和结构有关。
共价修饰通常通过硼氢化钠还原和配体取代进行。纳米颗粒的表面可以很容易地用含官能团的配体（如硫醇、膦和胺）进行化学修饰。
例如用甲硅硫醇作为保护剂在乙醇溶液中还原氯金酸或用硫代聚乙二醇包封金纳米颗粒可能有助于在核酸、蛋白质和免疫测定的各个领域的应用。
金纳米粒子的高表面自由能使它们能够通过非共价相互作用吸附周围的分子，降低表面配体官能团的表面自由能，从而允许其他一些部分附着，如蛋白质、核酸和抗体，以改善其性质。
根据其特性，它们可用于各种生物医学领域，例如医学测试，成像和治疗，光化学疗法，光动力疗法和光热疗法。
在研究中，通过静电吸附将人表皮生长因子受体2固定在丝网印刷的电极表面上，并用金纳米颗粒（直径~20nm）修饰以支持适配体固定化。
只需5分钟的结合时间即可收到响应，并在宽浓度范围内显示出对数线性响应。
具有表面等离子体共振（SPR）现象的金纳米颗粒用于核酸构建和蛋白质检测分析领域。
SPR是指在棱镜和金属膜表面发生全反射现象时，光形成消光波进入光稀疏介质时可能发生的共振现象，在能量守恒的前提下，当两个波相遇时介质中存在一定的等离子波。
它们可以将生物识别反射转换为光学或电信号，因此它们与DNA、RNA和氨基酸结合，在核酸和蛋白质的检测中非常有效。
此外该检测方法还具有许多优点，例如操作简单、抗氧化性好和生物相容性。鉴于颗粒之间表面的等离子耦合导致AuNPs之间的距离缩短，在不同聚集状态下的颜色变化显着，因此已经开发出许多比色传感器。
在最近的一项研究中，提出了用于超快比色细菌检测的随机DNA双步行器方法。该方法具有超快反应动力学和变色机理，线性响应范围为15-100 CFU/mL，检测限为105 CFU/mL，因此可在1 min内灵敏、特异地检测细菌。
SPR生物传感器的灵敏度与模态电磁场与环境介质的重叠积分成正比[35]。因此，适当的表面处理在提高这些传感器的性能方面是值得的。
在高折射率介电薄膜材料在提高生物传感器在检测中的灵敏度、分辨率和特异性方面发挥着重要作用。
通过吡啶卟啉介导的钙沙烯官能化AuNPs复合材料（Apt/PyP-pSC4-AuNPs）开发了一种生物纳米网络，作为SPR信号放大标签，用于灵敏和快速的脑利钠肽（BNP）测定，作为定量血浆生物标志物检测心力衰竭的存在和严重程度。
宽线性浓度范围（1–10,000 pg/mL （R2= 0.9852））和检测下限（0.3 pg/mL）。然而，生物传感器灵敏度的提高可能会带来由于光谱信号污染或其他分析物的脆弱性而导致缺乏可靠性的问题。
因此研究人员试图用其他光学现象来解决这个问题。表面增强拉曼散射（SERS）是分子吸附在金属表面时电磁场增强，吸附分子的拉曼信号增强的现象，可用于使生物检测过程更加灵敏和容易。
最近我们提出了一种基于催化发夹组装（CHA）诱导的AuNPs网络的新型SPR/SERS双模等离子体生物传感器，旨在高灵敏度和可靠地检测癌症相关的miRNA-652。
所提出的生物传感器由捕获DNA功能化的AuNP（探针1），H1和4-巯基苯甲酸（4-MBA）共同修饰的AuNP和6-羧基-罗丹明（ROX）标记的H2（燃料链）组成。
然后，通过靶点触发的CHA反应形成由探针1-探针2组成的网络，从而导致暗场显微镜（DFM）图像的颜色变化和增强的SERS效应。
此外，SPR传感模式可以通过提取DFM图像中暗场颜色的积分光密度来实现。
目前金纳米材料修饰的生物传感器已广泛应用于生物分析、环境监测、医学诊断等领域，我们展示了AuNPs应用的一些示例。
我们需要不断努力探索和优化这项技术，以解决实际应用中遇到的各种问题。首先金纳米颗粒的制备方法通常是小批量或实验室级的，因此需要探索更大规模的制备方法。
这对于将AuNPs生物传感器技术转化为实际临床应用至关重要。其次，AuNPs生物传感器的灵敏度、特异性和响应速度需要进一步优化，以满足更严格、更复杂的生物医学检测要求。
最后金纳米材料本身可能对人体有毒性作用，因此在使用AuNPs生物传感器时，应对其生物相容性和相关安全性研究进行全面深入的评价。
银纳米颗粒（NPs）是目前流行的金属纳米材料，在生物医学领域具有广泛的应用，包括诊断，成像和药物输送。
AgNPs通常通过还原银盐和添加聚乙烯吡咯烷酮（PVP）或柠檬酸盐来合成，以提高AgNPs的稳定性，从而有利于其在生物传感器中的应用。
AgNPs具有较大的比表面积、良好的催化活性和高导电性。此外，AgNPs具有表面等离子体共振（SPR）的光学特性，有助于拉曼信号增强。
AgNPs的SPR可以产生电磁场增强，从而有利于通过表面增强拉曼扫描（SERS）现象检测生物传感器。
使用 AgNP 的生物传感器通常用于通过荧光、比色、电化学和拉曼光谱检测葡萄糖、胆固醇、多巴胺、DNA 和其他物质。
葡萄糖检测通常通过将葡萄糖氧化成葡萄糖酸和过氧化氢（H2或2），然后通过检测生成的H2或2或由葡萄糖酸引起的pH值变化。
我们还合成了二氧化硅和银（SiO2-Ag）胶体纳米颗粒检测葡萄糖。检测过程中，样品溶液和SiO2将-Ag胶体纳米颗粒在260 nm处混合并激发，并记录325 nm处的荧光光谱。
当激发SiO时2-Ag胶体纳米颗粒释放荧光，部分能量被生物分子吸收，然后降低释放的荧光强度。
因此，他们可以通过降低荧光强度来获得葡萄糖浓度。该生物传感器可以高效检测人尿液和血清中的葡萄糖，并消除其他生物分子的干扰，可以满足临床需求。
除了这种使用SiO的直接检测方法2-Ag胶体纳米颗粒，已经开发出间接检测葡萄糖的方法。Wu等人成功建立了比色生物传感器来检测血液中的葡萄糖。
他们将AgNPs沉积在MIL-101（Fe）的表面上以形成过氧化物酶模拟物。在检测过程中，葡萄糖被氧化成H2或2与葡萄糖氧化酶（GOx）。
然后他们使用 AgNPs@MIL-101 （Fe） 和 H2或2氧化无色物质3,3′，5,5′-四甲基联苯胺（TMB），将其变成蓝色产物oxTMB。
最后通过紫外-可见光谱法检测产物的吸光度变化来计算葡萄糖的浓度。生物传感器的检测限为0.23μM，在检测葡萄糖方面具有令人满意的灵敏度。
与直接检测方法相比，间接检测方法可以更灵敏地检测葡萄糖，并且可以减少其他物质的干扰。
但所使用的生物酶受环境影响很大，这可能是研究人员探索的新领域。
大多数用于胆固醇检测的生物传感器都与胆固醇氧化酶（ChOx）结合使用。
ChOx可以将胆固醇分解成H2或2，然后通过检测H的浓度可以得到胆固醇的浓度2或2.Wu等人使用AgNPs@MIL-101（Fe）作为SERS的过氧化物酶和底物。
他们首先将胆固醇氧化成H2或2用ChOx，然后在H2或2和AgNPs@MIL-101（铁）。最后，他们从增强的拉曼信号中获得了胆固醇的浓度。
基于AgNPs@MIL-101（Fe）的SERS生物传感器的检测限为0.36μM，可实现胆固醇的超灵敏检测。
多巴胺是一种众所周知的神经递质.人体内多巴胺含量低可能导致阿尔茨海默病、抑郁症等疾病，而高浓度多巴胺还可能导致高血压、神经过度兴奋等问题。
所以准确无毒检测多巴胺是一个重要的研究方向。有人报道了一种敏感的生物传感器，可检测到人尿中的多巴胺。
他们合成了功能化的多壁碳纳米管（f-MWCNT）和AgNPs作为在玻璃碳电极上修饰的生物传感材料，以基于差分脉冲伏安法（DPV）检测多巴胺的浓度。
该生物传感器稳定性好，灵敏度高，最小检测限为0.28 mM，远低于人尿中正常多巴胺浓度，可用于常规检测。
DNA检测最近已成为一个非常流行的研究方向。在基因表达过程中，DNA被转录并翻译成具有不同功能和形状的蛋白质。
基因控制性状的过程主要分为两种方式：一种是通过控制蛋白质的形状，另一种是通过合成酶来控制代谢过程。
所以我们可以通过检测DNA来研究某些疾病的过程，有助于预防和有效治疗的过程。生物传感器利用SERS现象来检测DNA，基于拉曼光谱上的不同拉曼峰代表不同种类的DNA的事实。
AgNPs/SiNPs生物传感器不仅具有良好的稳定性和重现性，而且对DNA具有超灵敏的检测能力，满足1.52 pg/L的检测限。
就目前的研究而言，使用AgNPs的生物传感器常用于日常指标的检测，葡萄糖检测、胆固醇检测，其中大部分可以降低原本昂贵的检测成本。
此外，其他致力于检测严重疾病的一些早期迹象的研究由于检测异常指标的敏感性而对诊断有很大帮助。
结论
尽管新型电化学生物传感器在线性检测范围、检测限、稳定性等各种参数上有所改进，但仍存在许多问题和挑战。
贵金属和半导体纳米材料的生物相容性和稳定性有待提高，例如基于MOFs的药物递送系统在临床应用中仍具有潜在的毒性。
研究还在实验室，用户方的实际推广还没有进行。此外，生物传感器技术的发展需要众多研究人员的密切合作，通过相互交流实现持续创新和共同进步。