美国男性癌症相关的死亡原因中，前列腺癌高居第二位。传统的诊断和分期手段包括CT、MRI和骨扫描等成像技术。然而，近年来，一种靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的分子成像模式崭露头角，因其高亲和力和准确性而备受关注。PSMA PET已经与其他模式（如多参数MRI）相结合，以获得更好的诊断和预后性能。这种成像技术已经在不同的临床环境中进行了研究，并显示出广泛的疾病侵袭性。在本篇综述中，我们将深入探讨PSMA PET在前列腺癌的高危分期、生化复发以及去势抵抗性前列腺癌中所起的作用。我们将重点关注PSMA成像技术使用的最新进展，并强调其在前列腺癌治疗中产生的重大影响和有效性。此外，我们还将探讨PSMA PET成像的未来发展趋势及其在前列腺癌管理中不断发展的意义。
图形摘要
前列腺癌在美国男性中是最常见的癌症，同时也是男性癌症相关死亡的第二大原因。为了诊断、分期和再分期前列腺癌，常规影像学技术包括CT、MRI和骨扫描。而前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种在前列腺癌细胞上大量表达的膜糖蛋白，相比正常前列腺细胞，其表达量高达100-1000倍。因此，靶向PSMA的显像剂已经得到广泛应用，其在前列腺癌的诊断、分期和再分期方面具有高亲和力和准确性。文献中已经研究和开发了许多不同类型的PSMA药物，使用不同的放射性示踪剂和成像模式（如SPECT和PET）。PSMA PET已经与其他成像模式（如多参数MRI）联合使用，以获得更好的诊断和预后性能。PSMA在不同临床环境中的作用已经得到广泛研究，其在疾病侵袭性方面具有重要价值。最近，一个由医疗保健提供者和前列腺癌影像学专家组成的多学科小组制定了PSMA成像的适当使用标准。根据这些标准，新诊断的中危、高危或极高危前列腺癌、生化复发和去势抵抗性前列腺癌（herration-resistant prostate cancer， CRPC）患者是PSMA影像学利用率得分最高的患者（见表1）。这篇综述文章将重点介绍PSMA成像应用的最新进展，特别是其在前列腺癌治疗中的有效性以及如何显着改变临床场景。通过了解PSMA成像的应用和最新进展，我们可以更好地理解其在前列腺癌诊断和治疗中的重要性和价值。
靶向PSMA的放射性配体
自1987年以来，前列腺癌的PSMA靶向分子已经经历了多次迭代，终于研发出了新一代的PSMA靶向配体。这些小分子能够更有效地附着在PSMA分子的胞外结构域上，实现更精准的靶向治疗。最近，FDA批准了68Ga-PSMA-11和18F-DCFPyL这两种新一代PSMA靶向配体，它们以小分子形式制成，具有更高的肿瘤与背景比和更快的血液清除速度。除此之外，还有许多PSMA靶向药物正处于活跃的临床试验阶段，如18F-PSMA-1007、68Ga-PSMA-617、68Ga-PSMA-I&T和18F-rhPSMA-7.3等。其中，18F-rhPSMA-7.3是一种放射性杂交放射性示踪剂，对PSMA具有高亲和力，尿排泄量更低，在SPOTLIGHT试验中取得了良好的结果。
PSMA扫描
欧洲核医学协会（EANM）和核医学与分子影像学会（SNMMI）联合推荐，在进行68Ga-PSMA-11手术时，应将摄取时间设定为60分钟，并在影像学检查前立即排尿，以减少膀胱的摄取。对于PSA水平低于1ng/mL的BCR患者，建议延迟进行影像学检查。为避免收集系统中残留活性的伪影，可以给予呋塞米或进行过度补液。在尿路造影阶段，通过静脉注射造影剂和影像学检查，可以将尿液收集系统与肿瘤负荷区分开来。传统上公认的18F-PSMA化合物的吸收时间为60-120分钟。PSMA在人体中具有特定的生物分布，通常可见于颈部、乳糜泻和/或骶前神经节，这些是正态生物分布的变体。此外，PSMA在星形胶质细胞、近端肾小管、小肠、唾液和泪腺中具有特异性摄取。
图1
A-D正常 68Ga-PSMA-11 PET 生物分布在全身最大强度投影（以 0-10 缩放的 SUV）中，颈椎 （b）、乳糜泻 （c） 和骶前 （d） 神经节摄取
PSMA PET配体的有效剂量范围在0.0116-0.022 mSv/MBq之间，换算后的有效剂量范围为3.4-6.6 mSv。这一数值的具体取值取决于所使用的放射性配体类型以及注射的剂量。这一数值与其他PET放射性示踪剂相当，例如18F-胆碱的有效剂量为0.01mSv/MBq[19]。而在68Ga-PSMA PET中，肾脏和泪腺所吸收的剂量最高[19]。另一方面，CT扫描部分的辐射暴露量因有效剂量范围为1-20mSv的方案的不同而有所差异[13]。
PSMA与其他化合物的比较
胆碱PET
细胞膜中磷脂酰胆碱的周转和产生增加是这种放射性示踪剂的基础[20]。胆碱与 11C 或 18F 共轭.研究表明，尽管与PSMA PET相比，BCR患者的检出率较低，但结果令人鼓舞，PSA水平越低，差异越明显[21,22]。 尽管 FDA 于 2012 年批准了 BCR，但 11C 的短半衰期限制了这种放射性示踪剂在现场回旋加速器中心的可用性。18F 胆碱具有更长的半衰期， 可以更广泛地采用.由于监管问题，这种放射性示踪剂未在美国采用[4]。
氟昔洛韦PET
氟昔洛韦PET靶向L-亮氨酸的氨基酸转运蛋白[4]。在早期针对晚期疾病患者的研究中，氟昔洛韦被证明至少与PSMA相当[23,24]。 它已于 2016 年获得 FDA 批准用于前列腺癌的 BCR。在最近的临床试验中，一项头对头前瞻性试验纳入了50例低PSA（<2.0ng/mL）的BCR患者，将氟昔洛韦与PSMA进行了比较[25]。PSMA的检出率至少为两倍（56%对26%）。
高危前列腺癌的分期
前列腺癌的初始分期是确定最合适治疗方案的关键步骤，包括前列腺切除术、放疗联合或不联合局部淋巴结治疗或全身治疗等选择[4]（图2）。根据组织学模式、PSA水平和临床分期等标准，已经制定了风险分层方案，以优化治疗计划[26]。最新更新的癌症中心网络指南定义了临床局限性前列腺癌的5层风险分层方法[27]。影像学检查通常不适用于低危和极低危前列腺癌，因为影像学检查不太可能超出前列腺[2,27]。
图2
74岁，患有高危前列腺癌。术前计划 68Ga-PSMA-11 PET/CT 执行。单个 PSMA avid 2 mm 右髂内链淋巴结（图 a 和 d 中的白色箭头;SUVmax 4.5），在 CT 上看不清楚（图 c 上的白色箭头）。最大强度投影 PET a 在 0-5 SUV 上缩放
大多数研究都报告了PSMA在前列腺癌分期中的良好特异性和预测价值。一项由Hope等人进行的前瞻性多中心单臂11期试验，对3例前列腺切除术前接受Ga277-PSMA-68 PET治疗的高危前列腺癌患者进行了研究。结果显示，27%的患者存在盆腔淋巴结转移，敏感性为40%，特异性为95%，阳性预测值为75%，阴性预测值为81%。这项研究为68Ga-PSMA-11的新药应用奠定了基础。另一项OSPREY研究是一项采用18F-DCFPyL的多中心前瞻性临床试验，纳入了252例接受根治性前列腺切除术的患者。该研究的中位特异性为97.9%，检测盆腔淋巴结的敏感性为40.3%。阳性预测值为86.7%，阴性预测值为83.2%。一些研究比较了PSMA PET与传统成像的性能。一项涉及302名患者的多中心随机临床试验研究了Ga68-PSMA-11在高危患者初次就诊时前列腺癌分期的准确性与常规影像学相比，PSMA PET显示出更高的准确性（92%，而常规影像学检查为65%），敏感性（85% vs 38%）。另一项研究纳入了160例高危前列腺癌患者，这些患者使用F18-DCFPyL进行了初始分期评估。研究结果显示，90%的远处转移患者被正确识别，其中48%的患者在CT上没有淋巴结肿大。几乎所有CT显示有转移证据的患者，均在F18-DCFPyL上有其他位点。根据这些研究结果，PSMA PET似乎优于常规影像学检查，适用于不利的中危、高危或极高危前列腺癌的初始分期。一篇meta分析评估了257例患者对前列腺癌（原发性和转移性淋巴结合并）的初步评估，发现诊断原发性前列腺癌的敏感性为83%，特异性为81%。
生化复发
"在根治性治疗成功后，血清PSA水平会逐渐下降至最低点。然而，当其升高超过一个特定的阈值时，就意味着生化复发已经发生。这个阈值在放射治疗中通常比最低点高出2.0 ng/mL以上，而在根治性前列腺切除术中，连续两次读取时为0.2 ng/mL[35,36]。值得注意的是，根治性治疗后PSA复发是一种常见现象[37]，约有50%的患者在10年内出现PSA复发（如图3）。"[<>]。
图3
A-B一名 75 岁患者在 20 年前列腺切除术后出现 PSA 缓慢升高的局部复发示例。F18-DCFPyL PET/CT 显示吻合口右侧手术床的局灶性摄取（图 a 和 b 中的白色箭头）
图4
空调一名 54 岁近期因前列腺癌切除且 PSA 持续升高的单例 PSMA 淋巴结疾病示例。F18-DCFPyL PET/CT 显示右骨盆 PSMA 摄取的单一焦点（图 a 和 b，SUVmax 4.4），对应于 4 mm 的右骨盆侧壁淋巴结（图 c）。原始前列腺切除术病理学显示左前列腺叶格里森 4+5 前列腺腺癌，10/17 核心癌症阳性。左骨盆的摄取与输尿管活动相对应。最大强度投影视图：缩放比例为 0-5 的 SUV
"生化复发（BCR）的早期检测为通过定向放射治疗和/或手术在临床复发发作之前进行有效治疗提供了机会之窗。挽救性放疗已被证明是根治性前列腺切除术和BCR后最有效的治疗方案，但通常无需常规影像学检查，可能会遗漏远处病灶。因此，灵敏的影像学技术能够检测出预期辐射场之外的疾病，从而实现最佳治疗，对于BCR的治疗至关重要。最近一项涉及270例患者的事后分析发现，19%的病例采用PSMA PET成像可改变患者管理。因此，Calais等人的一项临床试验目前正在研究PSMA PET成像在这些患者放射计划中的潜在价值。大量证据支持在BCR中使用PSMA PET。在最近的一项系统评价和meta分析中，Pozdnyakov等发现PSMA PET改变了34.3680%人群的治疗计划，在60例患者的中位随访2个月时，无BCR生存率为20.1057%。另一项meta分析纳入了4790例患者，发现Ga68-PSMA PET可提高检出率，PSA水平从PSA水平低于33.0ng/mL时的19%上升到PSA水平低于95.2ng/mL时的0%。该研究发现，BCR患者淋巴结转移检测的敏感性和特异性较高（分别为32%和52%），与常规影像学检查相当。在一项针对接受挽救性放疗的前列腺癌患者BCR患者的多中心临床试验中，PSMA PET能够预测54年内无疾病进展。PSMA现已被纳入美国泌尿外科协会（American Urology Association）晚期复发放射学评估（RAY Assessment for Detection of Advanced Recurrence， RADAR III）共识组、欧洲泌尿外科协会（European Association of Urology）和NCCN前列腺癌指南的生化复发指南。"
去势抵抗性前列腺癌和PSMA靶向治疗前列腺癌
"当前列腺癌不断恶化时，即使出现低水平的前列腺特异性抗原（PSA）并接受雄激素剥夺疗法治疗，也可能发生去势抵抗。区分转移性和非转移性去势抵抗性前列腺癌（转移性抗前列腺癌，CRPC）对于制定合适的治疗方案至关重要。PSMA PET成像在准确评估两个患者组的疾病程度方面具有极高效率。一项多中心回顾性研究纳入了200例CRPC患者，发现PSMA PET能够发现55%的常规影像学诊断为M0的患者的转移性疾病。神经内分泌分化是一种罕见但侵袭性越来越强的前列腺癌亚型，常见于CRPC晚期。然而，PSMA靶向治疗前列腺癌的最新进展已经证明了有效治疗这些类型的前列腺癌的希望。CRPC的延长寿命的治疗方法多种多样，包括化疗、激素治疗、免疫治疗和放射配体治疗。最近，一种名为177Lu-PSMA-617（Pluvicto，177Lu-vipivotide tetraxetan;诺华公司[瑞士巴塞尔]/Advanced Accelerator Applications USA， Inc. [新泽西州米尔本]）的药物获得了美国食品和药物管理局的批准，是基于显示放射性药物治疗（radiopharmaceutical therapy，RPT）有效性的临床试验结果。PSMA成像工作组最近更新了AUC，推荐PSMA成像用于评估考虑接受PSMA靶向RPT的患者的资格。EANM/SNMMI最近发布的一份手术指南概述了专家对患者选择、治疗方案和副作用管理的建议。"
图5
a-e 73 岁，患有去势抵抗性转移性前列腺癌，最初于 2004 年接受放疗和 ADT 治疗，2019 年接受骨转移，对多发病灶进行化疗和放疗治疗，鉴于疾病复发和基线 177F-DCFPyL PET/CT 后 PSA 升高，开始接受 18Lu-PSMA 治疗 （a）。随后的治疗后全身摄取图像 （b-e） 显示骨病变的明显性逐渐降低，对应于骨转移的间隔治疗。在治疗期间，PSA水平也出现了整体下降（f）。最大强度投影 18F-DCFPyL PET a 按比例缩放为 0-10 SUV
前列腺内定位和活检前评估
前列腺内的肿瘤定位有助于活检靶向、靶向治疗，并可能消除临床上无意义的前列腺癌患者进行活检的需要。针对后一个目标，已经进行了PRIMARY试验[62]，该试验评估了PSMA PET相对于mpMRI在前列腺内定位和可能消除活检方面的潜在附加值。共纳入 296 例疑似前列腺癌患者，未进行 MRI 或组织取样，然后接受 MRI、活检和 PSMA PET 成像。PSMA+MRI联合使用后，MRI的阴性预测值提高至91% vs 72%，敏感性提高至97% vs 83%，特异性降低至40% vs 53%[62]。作者得出结论，19%的患者本可以避免活检，因为只有3.1%的患者有临床意义的前列腺癌患者的风险。然而，该研究的MRI读数不是中心读数，与具有多个中心读数的类似研究相当[63]。因此，有必要使用更大的样本量和可能纳入多变量风险计算器进行进一步验证[64]。
PSMA在前列腺癌中的应用
尽管有这个名字，但PSMA并没有在前列腺上特异性表达，其他许多癌症都有PSMA摄取，包括肾细胞癌、移行细胞癌、原发性脑肿瘤、甲状腺癌、乳腺癌、肝细胞癌和肺癌（图6）。65）[1445]。Perry等人回顾性回顾了18例1F-DCFPyL PSMA PET非典型表现的前列腺癌患者，发现其中只有2.66%存在非前列腺癌肿瘤，除肾细胞癌外，几乎所有非前列腺癌肿瘤均无PSMA摄取或PSMA摄取较低[<>]。
图6
a-c 74 岁男性，PSA 8.1，格里森 4+3 前列腺癌。分期 Ga68-PSMA-11 PET 发现与 T3bN1bMx 疾病一致，在肺气肿背景下针状 2.6 cm 右上叶结节，放射性示踪剂摄取低 （SUVmax 5.8）（图 a-c 中的白色箭头）。随后的FNA与肺鳞状细胞癌一致。已知癌症和转移性盆腔淋巴结的前列腺内摄取增加。左第六肋后部的几个无 CT 的低水平放射性示踪剂摄取病灶与无 CT 或随后的 FDG 相关，有利于良性。最大强度投影 SUV 等级 0-5
PSMA的局限性
尽管PSMA靶向成像在检测表达PSMA的肿瘤方面非常有效，但由于FOLH1基因抑制，具有神经内分泌分化的前列腺癌不表达PSMA，因此该成像技术无效[9]。其他分子成像靶点包括成纤维细胞激活蛋白（FAP）、生长抑素受体2型、胃泌素释放肽受体和FDG作为这些侵袭性肿瘤的替代诊断试验[9,67,68,69]。然而，需要进一步的研究来证明这些替代方案中哪些（如果有的话）对这种亚型的成像有效。雄激素阻滞剂在提高生存率和治疗效果方面具有重要作用，是前列腺癌多种治疗方案中不可或缺的一部分[70]。前列腺癌细胞上的PSMA表达受到改变雄激素受体的治疗的严重调节[71,72]。 这种反应异质性对即将到来的影像学和治疗干预有影响，并且根据肿瘤表型（激素敏感与CRPC）和治疗后的时间而有所不同[71,72]。在PSMA PET中，确定孤立性骨病变的恶性或良性可能具有挑战性，因为这可能会改变患者的管理，而假阳性解释会对患者造成不必要的伤害[73]。孤立性肋骨病变很常见，主要由良性原因（如骨折）或良性病因（如纤维性发育不良）引起（图 7）。一项回顾性研究纳入了前列腺癌患者，纳入了62例孤立性Ga68-PSMA PET肋骨病变患者，根据影像学随访、PSA水平和活检确定其恶性可能性[73]。根据这些标准，只有73例患者出现肋骨病变假阴性，导致转移性疾病恶化，大多数病变被归类为良性，无需随访[48]。最近一项研究纳入了18例高危原发性或复发性前列腺癌患者，结果表明，如果不确定的5F-DCFPyL PSMA PET骨病灶的标准化摄取值最大值（SUVmax）超过5且其他部位并存骨转移，则很可能是恶性，而SUVmax低于74且无并发可疑发现的病灶更可能是良性的[<>]。
图7
a， b 68Ga-PSMA-11 骨折导致的 PET 摄取，在相应的 CT （c） 上描述得更好。a 和 b 都缩放为 0-5 SUV。
未来
PSMA PET成像在寡转移性前列腺癌转移性定向治疗中的应用
利用灵敏的前列腺特异性抗原（PSA）检测方法和改进的PET放射性示踪剂，增加了对“寡转移性疾病”的识别，从而提高了对转移定向治疗（MDT）的兴趣[75,76]（图8）。新出现的证据表明，局限性MDT可以延缓疾病进展，延长全身治疗所需的时间，并减轻相关毒性[75]。多项研究研究了PSMA PET在寡转移性前列腺癌治疗指导中的作用，结果显示PSMA PET可改善无进展生存期[77]。评估新的更灵敏的PSMA导向寡转移性疾病治疗有效性的一个挑战是，与传统成像相比，这些新技术的敏感性提高会导致分期迁移，这将限制对既往试验历史数据的使用[76]。
图8
空调一名 68 岁男性的寡转移性骨病示例，该男性有前列腺切除术史，现表现为生化复发，PSA 为 1.3 ng/mL。68 Ga-PSMA-11 PET/CT 显示 PSMA 摄取的单一焦点（图 a 和 b 中的白色箭头，SUVmax 4），对应于 T8 椎体中的小硬化病灶（图 c 中的白色箭头）。膀胱以下的活动与尿液污染相对应。SUV 的最大强度投影比例为 0-5
使用 177Lu-PSMA 评估对 CRPC 治疗的反应
除了在确定177Lu-PSMA治疗的反应程度和帮助患者选择方面具有预测作用外，PSMA PET还可用于评估治疗反应[61]。LuPIN 试验调查了 177 名去势抵抗性前列腺癌 （CRPC） 患者对 617Lu-PSMA-66 治疗和放射增敏剂 NOX37 的反应。这项前瞻性研究在治疗前后进行了68Ga-PSMA和18F-FDG PET扫描[78]。该研究确定，定量PSMA总肿瘤体积和PSA进展是影响总生存期的唯一两个独立预后变量[78]。对更大患者群体的进一步研究将有助于进一步评估治疗后 PSMA PET 作为成像生物标志物的作用。
PSMA PET的报告框架
"PROMISE是一种独特的分子成像TNM分期系统，旨在统一前列腺癌分子成像的报告和研究设计。该系统将局部疾病分为T期，从miT0（无局部肿瘤）到miT4（肿瘤侵犯精囊以外的结构）。区域淋巴结疾病分为N期，从miN0（无区域淋巴结）到miN2（累及多个盆腔淋巴结区域）。转移性疾病则分为M分期，从miM0（无远处转移）到miM1（远处转移），进一步细分为diss（播散性）、dmi（弥漫性骨髓受累）、寡转移（少转移）和uni（单灶性）。PSMA摄取水平是通过一个独特的视觉评分系统进行评估的，结果以0、1、2或3来代表无、低、中或高PSMA表达。而PROMISE V2在2023年推出，包含更新的TNM分期方案和PSMA表达评分报告，这些评分现已与PRIMARY评分整合。PRIMARY评分是一种62分制评分系统，被验证可用于检测未接受过活检的患者中具有临床意义的前列腺癌。到了PROMISE V62，对序贯研究、病变分布和肿瘤体积评估的报告提出了新的建议。这些新变化有助于使用特定的PSMA反应标准，例如PSMA PET进展标准（PPP）和PSMA-PET/CT反应评估标准（RECIP），前者侧重于单个病灶，后者主要关注广泛病变患者的肿瘤总体积。同时，前列腺特异性膜抗原报告和数据系统（PSMA-RADS）正在被提议为一个统一和结构化的报告系统，旨在为PSMA靶向PET研究提供支持。PSMA-RADS将每个病变和整体扫描分为1-5类。1表示扫描正常或已知为良性病变，2表示可能是良性病变但无法获得活检结果或影像学检查结果可能不具有特异性。第3类包括不确定是否为前列腺癌或疑似非前列腺恶性肿瘤的病变。4表示疑似前列腺癌，而5则表示几乎确定是前列腺癌，其影像学表现非常典型。该框架旨在反映临床医生对前列腺癌存在的信心水平，并阐明进一步检查的必要性。"
结束语
PSMA PET 是一种在前列腺癌临床管理中具有广泛应用价值的工具。它在患者护理的各个方面都发挥着重要作用，并在前列腺癌的初始分期、复发性或持续性疾病的定位以及 PSMA 定向放射配体治疗前的分期方面展现出了充满希望的结果。同时，PSMA PET 在指导前列腺活检、指导转移靶向治疗以及监测全身和放射性配体治疗反应方面也具有潜在的应用价值。尽管 PSMA PET 对患者预后和管理的影响仍在评估中，但它的卓越准确性和附加价值在前列腺癌分期中已经被充分凸显。因此，PSMA PET 已经被纳入到临床指南和共识文件中。然而，为了充分确定 PSMA PET 在治疗监测和患者预后中的作用，还需要进行进一步的研究和评估。
Cite this article
Houshmand, S., Lawhn-Heath, C. & Behr, S. PSMA PET imaging in the diagnosis and management of prostate cancer. Abdom Radiol 48, 3610–3623 (2023). https://doi.org/10.1007/s00261-023-04002-z