撰文：海军军医大学 鹌鹑
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
央视报道了一例利用干细胞治疗类风湿关节炎的案例。一位女性在患上类风湿关节炎后，尝试了各种治疗手段后病情仍然有增无减，后来经过干细胞干预后，困扰11年的类风湿关节炎得到有效治疗，帮助这位患者重拾健康人生。这则案例引起了许多人对间充质干细胞治疗类风湿关节炎的兴趣。事实上，目前全球范围内已经有很多文献报道了间充质干细胞治疗类风湿关节炎的成功案例。那么，针对类风湿关节炎的治疗，间充质干细胞在临床上是如何使用的呢？本文通过汇总文献，帮助大家从间充质干细胞的不同给药方式——通过静脉注射、关节腔注射、其他局部注射注射等来了解间充质干细胞与类风湿关节炎的治疗。
早前，央视报道了一例利用干细胞技术治疗类风湿关节炎的案例。一位女性在患上类风湿关节炎后，尝试了各种治疗手段后病情仍然有增无减，后来经过干细胞干预后，困扰11年的类风湿关节炎得到有效治疗，帮助这位患者重拾健康人生。这则案例引起了许多人对间充质干细胞治疗类风湿关节炎的兴趣。
类风湿关节炎（RA）是一种影响关节和结缔组织的慢性自身免疫性疾病，主要影响滑膜关节，导致僵硬、疼痛、炎症和关节侵蚀，最终使患者活动能力受损，并伴有相关的血管、代谢、骨和心理等一系列并发症。
类风湿关节炎具有慢性炎症的特点，主要是因为先天免疫和适应性免疫的改变，包括针对自身抗原的免疫应答、细胞因子网络失调、免疫复合物介导的补体、破骨细胞和软骨细胞活化【1】。
目前类风湿关节炎的治疗方法可分为四类：非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素、非生物改善病情抗风湿药（DMARDs）和生物DMARDs【2】。
间充质干细胞（MSCs）因其具有抗炎、免疫调节和再生特性，已被广泛研究作为治疗类风湿性关节炎（RA）的方法。研究表明，间充质干细胞可能通过多种机制发挥作用，包括减轻氧化应激、改善血管生成以及防止纤维化等，这些特性使得它们在治疗类风湿性疾病方面具有巨大潜力。
已有大量临床前研究及临床应用案例证明了这一点，例如，在一项研究中，间充质干细胞与具有抗氧化和抗炎活性的橙皮苷联合使用，能够降低类风湿关节炎中的白细胞介素9水平，减轻氧化应激，增强干细胞的免疫调节作用【4】。另一项研究显示，间充质干细胞治疗类风湿关节炎的临床疗效较好，能够明显缓解和减轻类风湿关节炎的临床症状，总有效率为73.3%，显著高于对照组的40.0%【5】。
那么，针对类风湿关节炎的治疗，间充质干细胞在临床上是如何使用的呢？今天通过汇总文献，帮助大家了解间充质干细胞与类风湿关节炎的治疗。
间充质干细胞治疗类风湿关节炎给药方式有哪些？
对于广泛开展的临床前研究，静脉(IV)给药是类风湿关节炎相关研究中最常使用的给药途径。同时也存在其他给药途径，如关节内给药(IA)、关节周围给药、肌肉内给药和皮下给药等，均效果良好。这也证明了间质干细胞治疗主要由全身生物效应介导的观点。
而临床上常用的方案可归结为以下几种：
1. 静脉注射（IV）
静脉注射是目前最为常见的给药方式，因为它允许MSCs通过血液循环到达全身各个部位，包括关节的炎症区域。
在中国人民解放军空军医院进行的一项研究中，在2010年至2012年期间招募172名RA 患者进行I/II期临床试验(NCT01547091)。患者接受单剂量从整个脐带间充干细胞(4×10^7细胞/患者)静脉输注。这项研究首次证明了间质干细胞治疗联合低剂量DMARDs对RA患者的长期 有益效果【6】。
另外，一项研究在2016年至2017年招募了53名难治性RA患者。该I期临床试验(ChiCTRONC-16008770在中国注册)旨在确定MSC治疗RA患者的临床疗效，并确定一种可能的生物标志物，用于预测MSC治疗的有益效果。患者接受单次静脉注射，用量为每公斤体重1x10^6脐带间充质干细胞。与对照组相比，接受间充质干细胞治疗的 RA患者中有54%获得了良好或中度缓解【7】。
2. 关节内注射（IA）
关节内注射是将MSCs直接注入炎症关节内部，这种方式可能更适合于局部的炎症治疗。在一些早期的临床试验中，患者接受了关节内注射的自体或异体MSCs，并在随后的随访中观察到了临床症状的改善。
在一项研究中，15名RA患者接受来自自体髂嵴的骨髓抽吸液（150 mL）培养MSC移植。治疗组的每个患者在受影响的膝关节内注射5ml含有42±4×10^6个细胞的生理盐水。最终结果表明，骨髓MSC给药后或随访期间未观察到任何不良反应，并且关节炎指数(WOMAC)、视觉模拟评分(VAS)、凝血时间和无痛步行距离，接受MSCs的患者均表现出色【8】。
图片引用自文献8 MSC和安慰剂治疗组的临床参数变化。
3. 其他局部注射方式
除了静脉注射和关节内注射之外，还有研究探讨了其他局部注射方式，如肌肉内注射或皮下注射。这些方法可能有助于MSCs在特定区域的聚集，从而增强治疗效果。
例如，一项研究中，研究人员对30名RA患者使用细胞数为1×10^7的间充质干细胞30mL静脉输注,同时沿脊柱两侧竖脊肌及骶髂关节区域点状注射按照1∶4稀释后的间充质干细胞【5】，结果证实有效率达73.3%。
间充质干细胞治疗类风湿关节炎临床注意要点
在使用MSCs治疗类风湿关节炎时，需要注意一些潜在的挑战。例如，MSCs的来源、供体的健康状况、细胞的处理和培养条件、以及给药途径都会影响治疗效果。间充质干细胞治疗类风湿关节炎的成功例子已不胜其数。然而，具体到每一项临床研究中，在选择间充质干细胞治疗时，用药方案却不尽相同，导致间充质干细胞所发挥的临床效力也有差异。
表引用自文献3 间充质干细胞治疗类风湿关节炎效果的差异
由此可知，间充质干细胞治疗类风湿关节炎的不同给药方式各有优势和局限性，需要根据患者的具体情况和治疗需求来选择合适的给药方式。不同给药方式的选择取决于多种因素，包括患者的具体情况、疾病的严重程度、预期的治疗效果以及潜在的风险。目前，尚无确切的指南或共识来指导最佳的给药方式。随着研究的深入，未来可能会比较不同给药方式的效果，有更多的证据来指导临床实践,以便为患者提供更加个性化的治疗方案。
小结
研究表明，间充质干细胞能够调节局部环境，通过细胞间相互作用和各种因子的分泌激活内源性祖细胞，并在组织损伤修复中发挥作用。间充质干细胞还可产生多种生长因子和细胞因子，在组织修复和重塑中发挥重要作用。这些特性使间充质干细胞成为治疗类风湿关节炎的理想药物。未来，随着更多临床的开展，间充质干细胞有望成为风湿关节炎的重要治疗方法，从而大大改善患者的生活质量。
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【7】. Ghoryani, M.; Shariati-Sarabi, Z.; Tavakkol-Afshari, J.; Ghasemi, A.; Poursamimi, J.; Mohammadi, M. Amelioration of clinical symptoms of patients with refractory rheumatoid arthritis following treatment with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells: A successful clinical trial in Iran. Biomed. Pharmacother. 2019, 109, 1834–1840.
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