近年来，随着医疗技术的发展，肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的诊疗得到了显著改善，用于早期检测和管理HCC的创新分子检测正在逐步应用于临床。这一进展引发了一个关键问题：随着液体活检技术的兴起，它们会取代传统的组织活检吗？还是两种技术都将继续发挥作用？本文探讨了组织活检和液体活检的挑战和潜力，以供临床医生参考。
壹组织活检在HCC中的诊疗作用
尽管组织活检并非是HCC的常规诊断手段，但在某些特定情况下，活检是必要的。例如，1-2 cm之间的病变在动态增强影像上仍无法确定时，则可以进行活检以得出明确诊断。
若患者没有伴随肝硬化，活检通常是必要的，因为这种情况下影像学诊断HCC的特异性会下降。对于疑似肝内胆管癌、HCC-胆管癌混合或继发性恶性肿瘤的患者，需要进行肝肿瘤活检，因为组织学标志物可以将HCC与其他肿瘤区分开来。此外，对非肿瘤患者的肝脏进行组织活检评估也有助于确定潜在的肝脏疾病，并深入了解HCC的预后。
组织活检的另一大优势是能够将HCC精确分为各类组织学亚型，例如高度分化的CTNNB1突变亚型和低分化的TP53突变亚型。虽然基于病理的生物标志物在指导治疗选择方面尚未证明具有临床疗效，但在精准医疗时代，组织活检可能成为一种更常规的诊断程序。
同时，组织活检也存在一些局限性（图1）。由于取样偏差和肿瘤异质性，组织活检时获取的组织可能不完全具有代表性。此外，肝活检还会增加疼痛、出血以及低血压、心动过速、气胸或胆汁性腹膜炎的风险。
图1 肝细胞癌组织活检与液体活检的优缺点概述
尽管组织活检存在局限性，但它仍然是一种重要的诊断工具，随着更多靶向治疗的出现，肝活检在指导靶点识别和HCC管理方面发挥更大的作用。此外，随着对HCC生物学复杂性的不断深入探究，生物标志物以及肝活检在指导治疗选择和改善患者预后方面的作用将变得越来越显著。因此，组织活检仍然是癌症诊断中不可或缺的工具。
贰液体活检在HCC中的诊疗作用
液体活检除了能够提供连续样本外，还能提供大量基因组和转录组信息，而这些信息原本只能通过组织活检获得。通过液体活检，在治疗窗口内对血液分析物进行连续测量，可为蛋白质组动力学、基质重塑、代谢重编程和克隆多样性等生物过程提供新的见解（图1）。
1. 循环肿瘤细胞
分析循环肿瘤细胞(circulating tumour cells，CTC)是肿瘤学中最早应用的液体活检方法之一。CTC在肿瘤侵袭到附近的血管后从原发肿瘤或转移部位迁移，从而进入全身循环，其数量与肿瘤负荷相关。此外，分析CTC为直接从肿瘤中观察活跃的细胞过程提供了一个独特的窗口。因此，CTC在检测早期HCC方面的能力可能有限，但有利于监测复发或治疗反应。
2.游离DNA
游离DNA(Cell-free DNA，cfDNA)是指与核小体相关的大量循环双链DNA片段，而循环肿瘤DNA(circulating tumour DNA，ctDNA)是指由凋亡、坏死或活跃增殖的肿瘤细胞释放的、暂时存在于体液中（<2小时）的较小片段（150 bp）。cfDNA被用于探测总量、完整性和拷贝数变异，以及探测甲基化模式，或反映患者当前肿瘤的突变特征。
使用cfDNA的主要限制在于ctDNA的数量与病变大小之间存在很强的相关性，这表明早期病变比晚期疾病更难检测。因此，cfDNA是检测复发或治疗反应和耐药性的工具。
3.非编码RNA种类
非编码RNA(Non-coding RNAs，ncRNA)，例如微小RNA(microRNAs，miRNA)(25-30 bp)和长非编码RNA(>200 bp)不会翻译成蛋白质，而是作为涉及染色质改变、DNA转录和染色体环化的重要调节元件。ncRNA还参与癌症发病的多种细胞过程，包括细胞增殖、迁移、侵袭和细胞死亡。它们在血流中的稳定性使它们成为液体活检的指标，同时具有组织特异性表达和区分癌症与癌前病变的能力。
4.细胞外囊泡
细胞外囊泡(Extracellular vesicles，EV)是脂质双层纳米囊泡，几乎所有哺乳动物细胞都会自发产生并释放到细胞外环境中，并系统性地传播到其他器官。EV的主要亚类包括外泌体、微囊泡和凋亡囊泡，每种囊泡都含有自己独特的核酸种类。EV作为液体活检分析物，反映了其来源亲本细胞的基因组和转录组状态，EV相关核酸和蛋白质组学特征可检测HCC并监测治疗反应。
总结
总之，无论是组织活检还是液体活检，在不久的将来都可能在HCC患者管理中发挥更大的作用。通过组织或液体活检进行分子诊断的出现预示着HCC诊断和管理的新时代的到来，为疾病的各个阶段提供了灵敏且多功能的工具。
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