编者按：随着新型治疗药物的不断涌现，晚期黑色素瘤的治疗方法已经从传统的化疗和放疗逐渐发展到免疫治疗、靶向治疗、化疗以及这些治疗方法的联合应用等。对于晚期黑色素瘤的一线治疗选择，全球研究者也在不断探索和优化治疗方案。在2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2024）中，多项口头报告研究展示了这一领域的最新进展。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院崔传亮教授对这些研究进行分享。
01
研究题目：IOV-COM-202研究：TIL联合免疫疗法在晚期黑色素瘤中的新突破
尽管免疫检查点抑制剂（ICI）作为一线标准治疗已取得显著进展，但仍有许多数患者未能获得长期缓解。自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法lifileucel已获美国FDA批准用于免疫治疗进展后的选择，与PD-1单抗联合的一线治疗提供了一种新的治疗方向。本研究评估了lifileucel联合抗PD-1疗法一线治疗晚期黑色素瘤的疗效。IOVCOM-202（NCT03645928）1A队列评估了lifileucel和帕博利珠单抗（pembro）在未经ICI治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者中的疗效和安全性[1]。
研究纳入了既往接受过BRAF/MEK抑制剂治疗的BRAF突变阳性患者。患者需要至少有一个可切除的病灶用于lifileucel的扩增培养，并至少有一个可测量的病灶用于评估治疗效果。
治疗方案包括pembro、非清髓性淋巴细胞清除（环磷酰胺和氟达拉滨）、单次lifileucel输注以及IL-2注射，在疾病未进展或毒性可接受的情况下继续使用pembro不超过24个月。研究终点是客观缓解率（ORR）和治疗期间不良事件（TEAE）发生率。
截至2023年12月22日，共有23例患者接受了这一联合治疗方案。患者基线特征：7例（31.8%）患者有肝脏病灶；入组时的转移分期包括：2例（8.7%）为M0，6例（26.1%）为M1a，14例（60.9%）为M1b-M1d，1例未知；8例（34.8%）患者有BRAF V600突变；3例（13.0%）患者既往接受过BRAF/MEK抑制剂治疗。
治疗结果显示，ORR为65.2%，包括30.4%的完全缓解（CR）和34.8%的部分缓解（PR）。此外，26.1%的患者疾病稳定（SD）。所有可评估的患者均显示出靶病灶缩小，且治疗反应随着时间的推移而加深，66.7%的患者持续缓解，8例患者的缓解时间至少为12个月。
△lifileucel + pembro表现出持久且深度的缓解
在安全性方面，TEAE与已知的药物安全特性一致。最常见的≥3级TEAE包括血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血（45.5%）。
IOVCOM-202研究1A队列结果显示，lifileucel联合pembro在未经治疗的晚期黑色素瘤患者中显示出了显著和持久的疗效。这一发现支持在Ⅲ期TILVANCE301研究中进一步评估该联合治疗方案在未经治疗的晚期黑色素瘤患者中的表现。这一进展为晚期黑色素瘤患者提供了新的治疗希望，并可能在未来改变这一疾病的治疗格局。
02
研究题目：RELATIVITY-048研究：三联免疫疗法在晚期黑色素瘤中的潜力
免疫疗法是晚期黑色素瘤的重要治疗手段。纳武利尤单抗（NIVO，抗PD-1抗体）单药，或联合其他免疫检查点抑制剂，如relatlimab（RELA，抗LAG-3抗体）和伊匹木单抗（IPI，抗CTLA-4抗体），均已在国外获批用于治疗晚期黑色素瘤。RELATIVITY-048研究是一项Ⅰ/Ⅱ期非随机试验[2]，在本次ASCO大会中，该研究首次公布了NIVO + RELA + IPI三联免疫疗法在晚期黑色素瘤患者中的应用效果。
在该研究中，晚期黑色素瘤患者接受NIVO 480 mg Q4W + RELA 160 mg Q4W + IPI 1 mg/kg Q8W一线治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性。研究允许在入组前超过6个月完成前线新辅助/辅助治疗的患者入组，同时也允许脑转移得到控制的患者入组。
研究的主要终点是安全性和客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及中位缓解持续时间（DOR）。次要终点是无进展生存期（PFS）。探索性终点为总生存期（OS）。
结果显示，在46例患者接受治疗的患者中，中位随访时间为44.1个月，患者中位年龄为61.0岁。8.7%的患者为肢端皮肤黑色素瘤，50.0%为BRAF阳性，73.9%为LAG-3阳性，26.1%为肿瘤细胞PD-L1阳性，6.5%的患者曾接受过辅助治疗。中位治疗持续时间为5.0个月。三联免疫疗法的ORR为58.7%，48个月OS率为69.1%。
△RELATIVITY-048研究患者生存数据
在安全性方面，95.7%的患者出现了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），39.1%的患者发生了3/4级TRAE。41.3%的患者因TRAE而停止治疗，2例患者因TRAE死亡。
RELATIVITY-048研究显示，NIVO + RELA + IPI显示出良好的疗效和安全性，ORR和OS率均显示出积极的结果。当然，为进一步确认三联免疫疗法的疗效和安全性，仍需进行更多大样本研究。这一发现可能为晚期黑色素瘤患者提供一种新的治疗选择，并为未来的临床研究和实践提供了有价值的参考。
03
研究题目：EBIN研究：双靶+双免序贯治疗对特定患者群体的潜在获益
对于BRAF-V600E/K突变晚期黑色素瘤的治疗，BRAF抑制剂±MEK抑制剂是重要的治疗选择；双免与双靶在突变患者中使用是序贯还是联合目前仍在研究中，以往先接受BRAF+MEK抑制剂的靶向诱导治疗，再联合使用伊匹木单抗（Ipi）+纳武利尤单抗（Nivo）免疫治疗报道曾有获益趋势。
EBIN是一项国际随机对照Ⅱ期试验[3]，比较了这一序贯疗法对比直接免疫治疗的疗效和安全性。研究将患者随机分配到两个治疗组：A组接受直接免疫治疗（Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg q3w x4，随后Nivo 480 mg q4w），而B组则先进行为期三个月的靶向治疗（Encorafenib 450 mg QD + Binimetinib 45 mg BID口服），随后接受与A组相同的免疫治疗方案。研究的主要目标是评估B组在无进展生存期（PFS）方面是否展现出优效性，同时预设了根据分期和乳酸脱氢酶（LDH）水平的分层亚组分析。
136例B组患者和131/135例A组患者均接受了研究方案治疗。在基线时，170例（63%）患者为M1c期，129例（48%）患者的LDH高于正常上限（ULN），74例（27%）有肝转移，19例（7%）接受了辅助治疗。中位随访时间为21个月。
经过中位21个月的随访，结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，两种治疗方法在PFS方面没有显著差异（HR 0.87，90%CI：0.67～1.12，P=0.36）。然而，在预设的亚组分析中，对于M0/M1a且LDH≤ULN、M1b/M1c且LDH≤ULN、ULN＜LDH≤2ULN和LDH＞2ULN的Ⅲ期患者，B组 vs. A组的HR分别为2.09（95%CI：0.97～4.54）、0.74（95%CI：0.43～1.29）、0.86（95%CI：0.54～1.37）和0.46（95%CI：0.21～1.03）（交互作用P=0.044）。对于LDH高水平患者，序贯治疗组的PFS表现出获益的趋势。
△EBIN研究预设亚组分析
同时，在事后亚组分析中，存在肝转移的患者，治疗HR为0.49（95%CI：0.29～0.84，交互作用P=0.013）。序贯治疗组肝转移患者同样表现出PFS获益趋势。
△EBIN研究事后亚组分析
此外，B组和A组的客观缓解率（53% vs. 45%）、完全缓解率（12% vs. 10%）、≥3级不良事件发生率（43% vs. 32%）相当。
EBIN研究强调了，在未经选择的患者中，两种治疗方法的PFS没有显著差异，但特定的患者群体，特别是LDH高水平和肝转移患者，可能从序贯治疗中获益。
▌参考文献：
[1] Sajeve Samuel Thomas, Helen Gogas, Young Ki Hong, et al. Efficacy and safety of lifileucel, an autologous tumor-infiltrating lymphocyte cell therapy, and pembrolizumab in patients with immune checkpoint inhibitor-naive unresectable or metastatic melanoma: Updated results from IOV-COM-202 cohort 1A. ASCO 2024; Abstract 9505.
[2] Paolo Antonio Ascierto, Reinhard Dummer, Caroline Gaudy-Marqueste, et al. Efficacy and safety of triplet nivolumab, relatlimab, and ipilimumab (NIVO + RELA + IPI) in advanced melanoma: Results from RELATIVITY-048. ASCO 2024; Abstract 9504.
[3] Caroline Robert, Caroline Dutriaux, Felix Boakye Oppong, et al. Combination of encorafenib and binimetinib followed by ipilimumab and nivolumab versus ipilimumab and nivolumab in patients with advanced BRAF-V600E/K-mutated melanoma: The primary analysis of an EORTC randomized phase II study (EBIN). ASCO 2024; Abstract LBA9503.
崔传亮 教授
医学博士，主任医师，副教授，硕士生导师
北京大学肿瘤医院黑色素瘤及泌尿肿瘤内科
美国匹兹堡大学医学中心访问学者
CSCO尿路上皮癌专家委员会秘书
CSCO黑色素瘤专家委员会常务委员
CSCO青年专家委员会委员
北京癌症防治学会头颈部黑色素瘤专业委员会副主委
北京抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会青年委员
主要从事黑色素瘤及泌尿系统肿瘤的内科治疗；多篇论文发表于《Annals of Oncology》， 《Annals of Surgical Oncology》，JITC等杂志，负责并参与了多项国际、国内多中心临床研究。作为主要参与人获得了北京市科技进步奖二等奖，中国抗癌协会科技进步奖二等奖，中华医学会科技奖三奖，华夏医学奖三等奖等奖项。