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大咖解读胃癌二线治疗新选择。
2024年6月1日，呋喹替尼联合紫杉醇用于中国晚期胃癌二线治疗的Ⅲ期FRUTIGA研究阳性研究结果[1]正式在国际医学顶刊《Nature Medicine》（IF：82.9）全文发表。FRUTIGA研究结果显示，呋喹替尼联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇显著延长无进展生存期（PFS），并在各个亚组中都显示出一致的PFS获益，有望为晚期胃癌二线治疗提供新的治疗选择。作为Nature旗下最具含金量的子刊之一，此次FRUTIGA研究在《Nature Medicine》上发表，引起了学术界的广泛关注。借此契机，医学界肿瘤频道特别邀请国际著名临床肿瘤学专家一一中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院）的秦叔逵教授，简要点评FRUTIGA研究的结果数据，分享学术见解。
专家简介
秦叔逵 教授
- 中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院）学术顾问
- 中国药科大学、南京中医药大学和南京医科大学教授，博士生导师
- 亚洲临床肿瘤学联盟 (FACO) 前任主席和现任常务理事
- 国际肿瘤免疫学会 (SITC) 和亚洲临床肿瘤学会 (ACOS) 常务理事
- 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 前任理事长和现任副理事长
- 北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长
- 国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会资深专家
- 国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员
- 中央保健委员会会诊专家
- 江苏省抗癌协会候任理事长
- 国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
研究设计
FRUTIGA研究是一项前瞻性、随机双盲、安慰剂平行对照、全国多中心的大型Ⅲ期注册临床研究，主要纳入经一线标准化疗失败的晚期胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者，按1:1随机分配至呋喹替尼+紫杉醇治疗组（呋喹替尼组）或安慰剂+紫杉醇治疗组（对照组）。研究主要终点为PFS和总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、安全性和健康相关生活质量（HRQoL）等；即该研究采用了双主要终点设计，且如果其中一个主要研究终点达到具有统计学意义的结果，则认为研究取得了阳性结果。
研究结果
2017年10月至2022年7月期间，一共随机入组了703例患者，其中呋喹替尼组351例，对照组352例。共699例患者接受了研究治疗。
- PFS
该研究达到了PFS的主要研究终点。呋喹替尼组与对照组的中位PFS分别为5.6个月和2.7个月（HR=0.57；95%CI，0.48-0.68；P<0.0001）。
亚组分析显示，呋喹替尼组与对照组相比，在各个亚组中都具有一致的PFS获益。无论是先前接受过化疗或者免疫联合化疗方案治疗的患者，在二线接受呋喹替尼+紫杉醇治疗均获得PFS获益，分别降低38%（HR=0.62）和62%（HR=0.38）的疾病进展或死亡风险。
- OS
呋喹替尼组的OS与安慰剂对照组相比虽然有所改善，但是没有达到统计学上的明显差异，其中位OS分别为9.6个月和8.4个月（HR=0.96；95%CI，0.81-1.13；P=0.6064）。分析表明OS受到了后续治疗的干扰影响。进一步的亚组分析显示，呋喹替尼+紫杉醇治疗在各亚组人群中均显示出与总体人群一致的OS获益趋势。
呋喹替尼组和对照组分别有52.7%和72.2%的患者接受了后续抗肿瘤治疗。研究预设的OS敏感性分析中，在排除接受后续治疗的患者后，呋喹替尼组（n=166）与对照组（n=98）的中位OS分别为6.9个月和4.8个月，达到了名义上的统计学显著性（HR=0.72；95% CI，0.53-0.99；P=0.0422）。在对OS事后分析中，采用多因素Cox比例风险模型校正基线因素以及后续抗肿瘤治疗比例的不平衡后，其HR介于0.79~0.83。
- ORR、DCR和DoR
在次要研究终点ORR和DCR上均观察到具有统计学意义的改善。呋喹替尼组和对照组的ORR分别为42.5%和22.4%（P<0.0001）。在对呋喹替尼+紫杉醇联合治疗有应答的患者中，有1.4%的患者达到完全缓解（CR），41.0%的患者达到部分缓解（PR），还有34.8%的患者疾病稳定（SD）。呋喹替尼组和对照组报告的DCR分别为77.2%和56.3%（P<0.0001），中位DoR分别为5.5个月和3.7个月。
- QoL
采用EORTC QLQ-C30 V3.0量表评估两组患者在基线和治疗结束时的整体生活质量，研究表明在呋喹替尼组和对照组中评估结果相似，提示使用呋喹替尼联合紫杉醇治疗并未对患者的生活质量有不利影响。
- 安全性
呋喹替尼安全性特征与既往研究所发现的基本一致，并未发现新的安全性信号，且呋喹替尼组与对照组治疗期间不良事件（TEAE）发生率相似。
专家点评
▌中国的胃癌高发难治，一、二线治疗上存在着未满足的巨大需求，而近年来抗血管生成治疗用于胃癌治疗获得显著的疗效，引人瞩目。
众所周知，中国是全球胃癌患病例数最多的国家之一，发病及死亡例数分别占据全球胃癌患者总数的43.9%和48.6%[2]，严重地威胁大陆人民生命健康。由于胃癌具有高侵袭性和异质性强的特点，早期缺乏特异性症状，大多数患者在就诊时已达中晚期，常常错失根治性手术的最佳时机，治疗棘手，预后较差。目前，晚期胃癌仍然常采用细胞毒性化疗药物为主的联合治疗的方案。尽管以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗改变了晚期胃癌一线治疗格局，但是在一线治疗进展后，二线治疗的选择非常有限；同时，晚期胃癌一线治疗发生进展，意味着许多患者有机会进入二线治疗阶段。二线接受紫杉类药物或伊立替康单药化疗的胃癌患者，生存获益有限，中位PFS不到3个月，中位OS仅为8个月左右[3-5]，临床上亟待寻求更多有效的治疗选择。
RAINBOW[6]和RAINBOW-Asia[7]研究的成功打破了上述困境，为胃癌患者提供了抗血管生成药物联合化疗的二线治疗新的选择。血管生成是消化道肿瘤生长、转移、播散的重要因素，其中血管内皮生长因子（VEGF）是促血管生成的最重要的因子。靶向VEGF/VEGFR信号通路的抗血管生成疗法，无论是单药还是联合的方案，用于胃癌、肝癌和结直肠癌等多种肿瘤的临床研究和实践中均证实了其有效性和安全性，业已成为晚期消化道肿瘤系统治疗的重要策略。其中，呋喹替尼是大陆自主研发的高选择性的VEGFR-1/2/3抑制剂，已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）及美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗经治的转移性结直肠癌（mCRC）。此次FRUTIGA研究的成功再次证实抗血管生成治疗用于胃癌二线治疗的有效性，有望成为晚期胃癌患者新的治疗选择。
此外，近年来新型免疫疗法和多种分子靶向药物也取得了长足的进步，新型抗HER-2药物（如新型ADC类药物）以及针对新型靶点（如Claudin 18.2）药物的出现为晚期胃癌治疗带来了曙光。其他如针对FGFR2b、MET等靶点的药物，也在积极开展治疗晚期胃癌的临床研究。同时，有关的基础和转化研究正在加强，不断深入，可望在不久的将来，晚期胃癌迈入“精准治疗”的新时代。
▌中国临床研究质量再获肯定，消化道肿瘤研究水平比肩国际
已知胃癌是一组存在高度异质性的肿瘤，东西方胃癌人群存在流行病学、发病特征、生物学行为、治疗策略和耐受性的明显差异，即异质性，在一定程度上决定了治疗方式、治疗敏感性和预后有所不同。因此，大陆胃癌治疗决不能生搬硬套西方模式，一定要在学习国际先进经验的基础上，走出具有中国特色的治疗和研究之路。从FRESCO[8]全国多中心研究到FRESCO-2[9]全球多中心研究，呋喹替尼成功出海，我们见证了中国创新型药物和相关临床研究质量得到国际同行的认可。
在胃癌领域，国内、外迄今也仅有针对HER-2和VEGFR两个靶点的分子靶向药物获批上市应用，但是HER-2阳性的胃癌患者占比比较小（<15%），而针对VEGFR的靶向药物目前只有雷莫西尤单抗和阿帕替尼。FRUTIGA研究是一项针对中国人群的大型多中心Ⅲ期研究，呋喹替尼联合紫杉醇可以显著延长患者PFS，同时观察到OS具有一定的获益趋势。这一结果为一线治疗失败的晚期胃癌患者采用新的治疗策略提供了可靠依据，对于改善晚期胃癌患者的生存状况和预后具有重要的科学意义和临床实用价值。
FRUTIGA研究结果已经在全球顶级医学期刊《Nature Medicine》上发表，不仅体现了国际学术界对于FRUTIGA研究及其结果数据的认可，也表明中国临床研究的速度、质量和能力正在全面提升，可以比肩国际同行。我们期待未来有更多、更高质量的中国临床研究获得成功，为胃癌以及其他肿瘤的治疗提供新思路、新手段，造福中国和全球的肿瘤患者，对此中国医师责无旁贷，将共同努力。
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参考文献：
[1]Wang F, Shen L, Guo W, et al. Fruquintinib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel for gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized phase 3 FRUTIGA trial. Nat Med. Published online June 1, 2024. doi:10.1038/s41591-024-02989-6
[2]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660
[3]Im CK, Rha SY, Jeung HC, et al. A phase II feasibility study of weekly paclitaxel in heavily pretreated advanced gastric cancer patients with poor performance status. Oncology. 2009;77(6):349-357. doi:10.1159/000265941
[4]Hironaka S, Ueda S, Yasui H, et al. Randomized, Open-Label, Phase III Study Comparing Irinotecan With Paclitaxel in Patients With Advanced Gastric Cancer Without Severe Peritoneal Metastasis After Failure of Prior Combination Chemotherapy Using Fluoropyrimidine Plus Platinum: WJOG 4007 Trial. J Clin Oncol. 2013;31(35):4438-4444. doi:10.1200/JCO.2012.48.5805
[5]Ford HER, Marshall A, Bridgewater JA, et al. Docetaxel versus active symptom control for refractory oesophagogastric adenocarcinoma (COUGAR-02): an open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(1):78-86. doi:10.1016/S1470-2045(13)70549-7
[6]Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-1235. doi:10.1016/S1470-2045(14)70420-6
[7]Xu RH, Zhang Y, Pan H, et al. Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW-Asia): a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(12):1015-1024. doi:10.1016/S2468-1253(21)00313-7
[8]Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(24):2486. doi:10.1001/jama.2018.7855
[9]Dasari A, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2023;402(10395):41-53. doi:10.1016/S0140-6736(23)00772-9
关于FRUTIGA研究FRUTIGA研究是和黄医药发起的一项在中国开展的多中心、随机、双盲III期临床试验，旨在评估呋喹替尼和紫杉醇联合疗法对比紫杉醇单药疗法二线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的有效性和安全性。研究受试者为对一线标准化疗无应答的患者，以1:1的比例随机分组，分别接受呋喹替尼和紫杉醇联合疗法或安慰剂加紫杉醇治疗，并根据肿瘤类型（胃癌或胃食管结合部腺癌）和体能状态评分等因素进行分层。该项研究的其他详情可登录clinicaltrials.gov，检索注册号NCT03223376查看。
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