各位专家同道好，本期CDM月评（第八十二期）将分享近期的门静脉高压诊疗领域6篇文献（诊断监测4篇，多学科治疗2篇）。本期特邀月评专家：兰州大学第一医院超声科何蕊玲老师，中国医科大学附属第一医院消化内科张率然老师，成都医学院第一附属医院消化内科温彪老师，复旦大学附属华山医院感染科张琪然老师。
01 肝静脉压力梯度可预测MASLD患者肝功能失代偿和肝相关死亡的风险
Paternostro R, Kwanten WJ, Hofer BS, et al. Hepatic venous pressure gradient predicts risk of hepatic decompensation and liver-related mortality in patients with MASLD. J Hepatol. 2024 May 30.
代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）是晚期慢性肝病（ACLD）的主要原因。门静脉高压会导致肝功能失代偿，肝静脉压梯度（HVPG）测量是标准的诊断方式。近日，来自奥地利维也纳医科大学的Paternostro R等人探讨了HVPG在代偿期（cACLD）MASLD中的预后价值。相关内容发表在Journal of Hepatology杂志上。
该项欧洲多中心研究纳入了基线时以HVPG进行诊断的340例MASLD-cACLD患者，其中男性占56.2%；年龄：62岁（55-68岁）；MELD评分：8（7-9）；71.2%为糖尿病患者。这些患者中有临床显著性门静脉高压（CSPH，即HVPG≥10 mmHg）患者209例（61.5%）。肝功能失代偿事件（静脉曲张出血/腹水/肝性脑病）和肝脏相关死亡为观察的主要终点事件。
结果显示，在中位随访41.5（27.5-65.8）个月期间，65例合并CSPH的MASLD-cACLD患者出现肝功能失代偿，2年和5年的累积发生率分别为10.0%和30.7%，而无CSPH的患者2年和5年的累积发生率分别为2.4%和9.4%，且无CSPH就不会发生静脉曲张出血。CSPH（亚分布风险比，SHR：5.13；P<0.001）与失代偿风险增加有关，在多因素模型中，较高的HVPG仍然是一个独立的危险因素（aSHR/mmHg=1.12；P<0.001）。
死亡率方面，37例CSPH患者发生肝脏相关死亡，2年累积发生率为3.3%，5年累积发生率为21.4%。如无CSPH，5年的累积发生率仅为0.8%。因此，较高的HVPG也与较高的肝脏相关死亡风险独立相关（aSHR/mmHg= 1.20；P<0.001）。
因此，HVPG测量对MASLD-cACLD患者具有较高的预后价值。没有CSPH的MASLD-cACLD患者出现失代偿的短期风险非常低，肝脏相关死亡也很少见；而CSPH的出现则大大增加了这两种风险。
简评丨何蕊玲
兰州大学第一医院超声科
CSPH是代偿期肝硬化患者肝功能失代偿的主要驱动因素，其严重程度决定了患者的预后。目前，MASLD导致cACLD的发病率在全球范围内不断增加，但CSPH在MASLD患者中发生肝脏相关事件风险的影响尚不明确。
这项来自欧洲的多中心研究回顾性分析了340例接受HVPG测量的MASLD-cACLD患者。研究显示，HVPG的增加，尤其是CSPH的存在，患者首次肝脏失代偿和肝脏相关死亡事件的发生风险显著升高。而对于无CSPH的患者，短期失代偿发生率低，肝脏相关死亡风险可忽略不计。因此，HVPG能够给MASLD-cACLD患者个性化风险分层提供重要的预后信息。
此外，该研究分析了非侵入性方法（FIB-4和VCTE-LSM）在预测肝脏相关事件中的价值。尽管VCTE-LSM在预测肝脏失代偿的AUC低于FIB-4，但VCTE-LSM在长期随访中AUC表现为稳步增加。因此，亟需探究非侵入性方法，如肝硬度（LSM）、脾硬度（SSM）、LSM联合SSM模型等在预测MASLD-cACLD患者肝脏相关事件中的价值。
值得注意的是，虽然绝大多数肝脏失代偿发生在CSPH患者中，但仍有少数发生在HVPG<10 mmHg的MASLD患者中，这可能意味着HVPG在MASLD-cACLD患者中低估了门静脉高压的严重程度。由于本研究为回顾性研究，且纳入的患者可能接受不同的药物治疗（β受体阻滞、他汀类药物、利福昔明等），不可避免的存在偏倚及混杂因素。因此，在MASLD-cACLD患者中，HVPG是否会低估门静脉高压的严重程度仍需要前瞻性、大样本、多中心研究进行验证。此外，HVPG的变化、以及非侵入性方法（LSM、SSM、血清学模型等）是否能够预测MASLD-cACLD患者的预后仍有待进一步探讨。
02 预测接受β受体阻滞剂+内镜套扎术的再出血“非高危”急性静脉曲张出血患者的生存率
Balcar L, Mandorfer M, Hernández-Gea V, et al. Predicting survival in patients with 'non-high-risk' acute variceal bleeding receiving β-blockers+ligation to prevent re-bleeding. J Hepatol. 2024 Jan.
目前，大量研究表明预防性经颈静脉肝内门-体分流术（Pre-emptive TIPS，p-TIPS）是治疗高危急性静脉曲张出血[AVB；即Child-Turcotte-Pugh（CTP）B8-9+活动性出血/C10-13]的首选方法。然而，一些“非高危”患者尽管联合使用非选择性β受体阻滞剂（NSBB）和内镜静脉曲张套扎术（EVL）进行二级预防，但预后仍然较差。近日，来自奥地利维也纳医科大学的Lorenz Balcar等人探讨了既往被定义为“非高危”AVB患者中再出血和死亡的预后因素，相关内容发表在Journal of Hepatology杂志上。
该研究是一项前瞻性研究，纳入了2011年至2015年间在34个中心（33个位于欧洲，1个位于加拿大）招募的2,225名肝硬化和静脉曲张出血的成年患者。依据作者团队的研究目标，本研究主要筛选了其中的“非高危”患者（Baveno VII标准：所有的CTP A患者，无活动性出血的CTP B患者，以及伴活动性出血的CTP B7患者），记录这些患者发生AVB时和5天后的基线特征和预后信息。研究最终纳入了581例患者，进行了1年的随访。
研究者基于Youden指数确定了CTP评分（≥8 vs. <8）、肌酐（≥1.18 vs. <1.18 mg/dL）、和钠离子水平（<131 vs. ≥131 mmol/L）的临界值，分别赋予8、10和12分，根据总分将患者分为低风险（0分）、中风险（8分）和高风险（>8分）三组。
结果显示，90例（约15%）的“非高危”AVB患者在1年内发生再出血，70例（12%）患者死亡。其中低风险患者的1年生存率为95%，高风险患者的1年生存率则仅为69%。利用临床常规数据，没有发现有意义的再出血预测因素。然而，即使考虑到患者特征的差异，再出血（作为时间依赖性协变量）也会增加死亡率（调整后的特定病因危险比：2.57；95%CI：1.43-4.62；P=0.002）。最终，包括基线测量的CTP、肌酐和钠离子在内的列线图能够准确地（一致性：0.752）对死亡风险进行分层。
因此，作者得出结论：如果按照目前的Baveno VII建议进行治疗，大多数“非高危”AVB患者预后良好。然而，约五分之一的患者（即CTP≥8和/或肌酐水平高或低钠血症的患者）在基线出血后1年内有相当大的死亡风险。未来的临床试验应调查选择性TIPS置入是否能降低这些患者的死亡率。
简评丨张率然
中国医科大学附属第一医院消化内科
在AVB患者中，p-TIPS是高危AVB患者的首选治疗方法。然而，对于“非高危”患者，尽管推荐使用NSBB和EVL术联合治疗作为二级预防，部分患者的预后仍不理想，且存在较高的失代偿和死亡风险。该篇研究论文探讨了“非高危”AVB患者的再出血和死亡的预后因素。结果表明，通过精确的风险分层，特别是识别那些虽然被认为是“非高危”但实际上有较高死亡风险的患者，有机会显著改善患者的管理和治疗决策。该研究也为未来的临床试验设计和个性化治疗策略提供了宝贵的依据。
该研究的主要局限性在于其观察性设计，这意味着存在信息缺失，例如血液样本的非标准化。此外，由于目前没有可比的前瞻性欧洲队列，研究无法进行外部验证。未来的研究方向应集中在评估选择性TIPS置入是否不仅能减少再出血，还能降低“非高危”AVB患者中高风险组的死亡率。随机对照试验需要考虑患者选择模型中的变量，如腹水和相关肾功能障碍，以确定TIPS置入的真正效益。此外，还需要进一步研究以开发和验证更多的预测模型，以便在临床实践中更好地识别那些虽然被认为是“非高危”，但实际上有更高死亡风险的患者。
03 失代偿期肝硬化的重症监护结局：一项全美国住院患者的横断面研究
Spencer R. Goble, Abdellatif S. Ismail, Jose D. Debes, Thomas M. Leventhal. Critical care outcomes in decompensated cirrhosis: a United States national inpatient sample cross-sectional study. Crit Care.2024 May.
既往对肝硬化患者重症监护结局的研究显示出相互矛盾的结果。近日，来自亨内平医学中心的Goble等探讨了相关问题，详细内容发表在Critical Care杂志上。
该回顾性研究从美国国家住院患者样本（NIS）数据库中纳入了2016年至2019年接受气管插管、中心静脉置管或两种干预措施兼有的肝硬化ICU重症监护患者12,945例；其入院主要诊断包括食管静脉曲张出血（EVH，24%）、肝性脑病（58%）、肝肾综合征（HRS，14%）或自发性细菌性腹膜炎（4%）。对照组为包括因任何主要诊断而需要行气管插管或中心静脉置管的非肝硬化患者。
结果显示，肝硬化患者更年轻（58 vs. 63岁，P<0.001），男性患者更多（62% vs. 54%，P<0.001）。肝硬化患者的在院期间死亡率更高（33.1% vs. 26.6%，P<0.001），从EVH的26.7%到HRS的50.6%。使用肾脏替代疗法时的死亡率（n=1,580，12.2%）在肝硬化队列中为46.5%，而在其他住院患者中为32.3%（P<0.001）；其中在EVH中最低（25.7%），在HRS中最高（51.5%）。在肝硬化队列中使用心肺复苏时的死亡率也较对照队列增加（88.0% vs. 72.1%，P<0.001），其中在HRS患者最高（95.7%）。
在这项全美国范围内的研究中，需要ICU重症监护的肝硬化患者中有三分之一发生院内死亡。尽管结局比非肝硬化患者更差，但与既往研究相比，此结果表明肝硬化患者有更好的结局。
简评丨温彪
成都医学院第一附属医院消化内科
本研究虽然为一项回顾性、横断面研究，但同时也具有明显优势，包括样本量大、遍布全国、具有普遍性，以及按主要入院诊断对结果进行了分层报告。在该研究中，作者探索了需要重症监护的失代偿期肝硬化患者的临床结局，提示肝硬化患者的重症监护结局可能正在改善。
失代偿期肝硬化人群与死亡高度相关，有时重症监护是必要的，其临床结局被医患双方高度重视，对其结局的了解将有助于医务人员对患者进行分层管理、与患者及家属进行预后讨论以及治疗措施的选择。
既往一些研究受到样本量小、研究人群差异、研究机构差异等限制，其总体结果仍不明确，本研究的主要亮点在于其大样本量、大范围，以及按照入院诊断进行分层报告。尽管本研究在方法上并未见明显创新，然而研究方向紧抓肝硬化的临床结局，提示研究人员既要关注肝硬化并发症对临床结局的影响，也要关注不同阶段、不同治疗方式的预后，同时尽可能完成大样本、大范围及普遍性的研究。
04 肝-脾硬度和心率可预测肝硬化和高危静脉曲张患者对非选择性β-受体阻滞剂的治疗反应
Giuffrè M, Dupont J, Visintin A, Masutti F, Monica F, You K, Shung DL, Crocè LS；NSBB-Elasto-Response-Prediction Group. Predicting response to non-selective beta-blockers with liver-spleen stiffness and heart rate in patients with liver cirrhosis and high-risk varices. Hepatol Int. 2024 Apr 25.
非选择性β受体阻滞剂（NSBB）常用于肝硬化和高危静脉曲张（HRV）患者的一级预防。由于肝静脉压力梯度（HVPG）测量具有侵入性，因此评估治疗反应具有挑战性。来自美国康涅狄格州耶鲁大学的Mauro Giuffrè等人开发了一种基于机器学习的非侵入性方法，以确定肝硬化和HRV患者对NSBB的治疗应答。相关内容发表在Hepatology International杂志上。
该项单中心、前瞻性研究纳入了接受NSBB治疗且记录有HRV的肝硬化患者。患者在开始接受NSBB治疗后的3、6和12个月接受临床和弹性成像随访。在12个月时的食管-胃-十二指肠镜（EGD）检查中，静脉曲张分级为静止或降期即为NSBB起效。相反，12个月的EGD静脉曲张分级升高或12个月随访期间至少发生1次静脉曲张出血即为无应答。本研究将100%的特异性作为单变因素和多因素模型的临界值。
结果显示，根据最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归，脾脏硬度（SSM）和肝脏硬度（LSM）百分比下降以及3个月时心率（HR）的变化是NSBB治疗有效的最重要预测因素。SSM下降>11.5%、LSM下降>16.8%和HR下降> 25.3%，与NSBB临床疗效较好的预测相关。与LSM和HR相比，SSM百分比下降显示出最高的准确度（86.4%）和高灵敏度（78.8%）。结合SSM、LSM和HR的多因素模型显示出最高的判别力和校准指标（AUROC=0.96），最佳截止值为0.90（灵敏度94.2%、特异性100%、PPV 95.7%、NPV 100%、准确度97.5%）。
因此，本研究创建了一种机器学习算法，接受静脉曲张出血一级预防的HRV患者在NSBB给药后的12个月内连续检测LSM和SSM，即可无创预测患者对NSBB的反应。
简评丨何蕊玲
兰州大学第一医院超声科
NSBB可用于肝硬化和HRV患者的一级预防。HVPG是评估NSBB疗效的“金”标准。但由于其测量的侵入性及专业性，难以在临床实践中广泛使用。既往研究显示，NSBB治疗前、后SSM的变化能够预测患者的血流动力学反应，而LSM的变化不能预测NSBB的疗效。目前，基于非侵入性方法无创评估NSBB疗效的原始研究相对较少。
这项研究显示，SSM、LSM和心率在随访评估的第三个月的百分比变化，能够预测患者NSBB治疗后的血流动力学应答。其中，SSM在单因素模型中显示出最高的判别力。与既往模型相比，包含SSM、LSM和心率的组合模型显示出最高的判别力以及校准指标。依据该模型，能够预测患者NSBB治疗后的应答概率。针对可能无应答的患者，可进一步通过HVPG测量评估血流动力学应答反应，协助临床医师判断是否需要改变治疗策略预防患者失代偿事件的发生。
该研究中，SSM和LSM是采用Philips Affiniti 70（ElastPQ Protocol）超声仪器进行测量。在患者基线特征中不难发现，入组患者LSM的中位数为44 kPa，显著高于既往的研究。尽管不同的超声仪器评估LSM值缺乏一致性，但造成LSM值明显偏高的原因是患者自身因素还是超声仪器有待进一步探讨。此外，用于验证组合模型预测性能的验证队列病例数较少，仅有34例，未来需要大样本研究来验证该模型的预测性能。
05 肝硬度可预测慢性肝病患者肝脏相关事件的进展：一项纳入14,414例患者的队列研究
Hegmar H, Wester A, Aleman S, et al. Liver stiffness predicts progression to liver-related events in patients with chronic liver disease - A cohort study of 14 414 patients. Liver Int. 2024 Apr.
因慢性肝病患者的特异性，难以预测肝硬化及其并发症的进展，肝活检被认为是预测肝相关预后和死亡率最准确的有创预测手段，但是目前需要一种可靠的非侵入性方法去弥补肝活检的缺点。今日，来自瑞典卡罗林斯卡大学附属医院的Hannes Hegmar等探讨了通过振动控制瞬时弹性成像（VCTE）测量肝硬度（LSM）这种基于无创超声的评估纤维化分期的方法，并拟确定LSM能否预测大量异质人群未来肝脏相关结果的风险。详细内容发表在Liver International杂志上。
该多中心队列研究纳入了2008年至2020年间患有各种肝脏疾病且做过LSM检查的患者共14,414例，分别研究肝硬化合并门静脉高压或肝细胞癌（HCC）的进展情况。该研究中，以“五分法则”的LSM值来划分慢性肝病的严重程度（<10 kPa，10-14.9 kPa，15-19.9 kPa，20-24.9 kPa和≥25 kPa），使用LSM临界值来评估肝硬化并发门脉高压或HCC的风险。
主要结果显示：（1）肝硬度的增加与肝硬化合并门脉高压的发生率增加相关（LSM<10 kPa的患者每1000人的年发生率为1.3）；LSM≥25 kPa的患者每1000人的年发生率为66.3）。且年发病率因肝病的不同病因而有明显差异。（2）VCTE-LSM鉴别肝硬化合并门脉高压的能力很强，[c-指数为0.86（95%CI：0.84-0.88）]，且VCTE的鉴别能力因肝脏疾病的不同病因而异，其c指数从0.71到0.89不等。（3）LSM在12.5-14.9 kPa之间的患者肝硬化合并门脉高压的发生率较LSM<6 kPa的患者增加了11倍（HR 10.6，95%CI：6.6-17.2）。（4）肝硬度的增加与HCC发病率的增加相关。LSM<10 kPa的患者每1000人的年HCC发生率为0.7（95%CI：0.6-1.0），LSM≥25 kPa的患者每1000人的年发生率为25.3（95%CI：19.9-32.1），比LSM<10 kPa的患者HCC的发生率增加了34倍。
因此，可以得出：VCTE测量LSM的增加与多种慢性肝病患者肝硬化合并门脉高压和HCC发生率升高相关。VCTE-LSM对肝硬化合并门脉高压和HCC的预测能力普遍较高。
简评丨温彪
成都医学院第一附属医院消化内科
本研究规模较大，包含不同肝脏疾病的患者，从肝硬度正常的早期到代偿期肝硬化，选择偏倚的风险较低。分组严谨，与门脉高压和HCC诊断相关的结果先前在瑞典的一项研究中得到了验证，具有90%-95%的阳性预测值。且患者来自三级和二级医疗中心，提高了结果的普遍性。
但是在研究中，LSM≥10 kPa且未暴露于直接抗病毒药物（DAA）的患者的风险估计值略高。研究只考虑了一种药物（DAA）治疗，没有分析其他特定肝脏疾病的治疗。在此研究中，没有将可能是慢性肝病进展的重要危险因素的临床参数（如饮酒或体重指数）考虑进去。
通过本研究，可以给相关研究者关于肝硬度预测肝脏疾病提供的新思路，除了关注VCTE测量LSM值的预测效能，还可以研究2D-SWE对LSM值的准确度和应用范围，并关注更多无创便捷的方法去评估肝脏疾病的进展程度、失代偿风险等。
06 门静脉闭塞导致胆汁性肝硬化门静脉高压症
Shan S, Zhao X, Wood-Trageser MA, Hu D, Liu L, Qi B, Jian J, Wang P, Lv W, Hu C. Obliteration of portal venules contributes to portal hypertension in biliary cirrhosis. J Pathol. 2024 Jun.
门静脉闭塞（OPV）在肝硬化门脉高压中的作用尚不清楚。近日，为了研究OPV对胆汁性肝硬化门静脉高压的影响及其潜在机制，来自大陆北京友谊医院的Shan S等人探讨了相关问题，详细内容发表在Journal of Pathology杂志上。
该研究使用二维（2D）组织病理学评估了胆道闭锁（BA，n=63）、原发性胆汁性胆管炎（PBC，n=18）和乙型肝炎相关性肝硬化（Hep-B-cirrhosis，n=35）患者肝脏病理切片中的OPV。然后，在胆管结扎（BDL）或四氯化碳（CCl4）给药后的两组大鼠模型中，通过X射线相位对比CT（PCCT）测量三维（3D）OPV，以分别代表胆汁性肝硬化和坏死后肝硬化。同时该研究还测量了两种模型的门静脉压力，并探究了胆管增生对OPV的影响。
结果显示，胆汁性肝硬化患者[包括BA（78.57%±16.45%）和PBC（60.00%±17.15%）]的OPV发生率明显高于Hep-B肝硬化患者（29.43%± 14.94%，P<0.001）。根据肝门空肠吻合术（即Kasai手术，KP）中的配对肝活检证实，OPV发生得更早，即使在BA患者成功进行KP后，OPV也是不可逆的。2D和3D定量分析显示，BDL模型的OPV发生率也明显高于CCl4模型。BDL模型的门静脉压力明显高于CCl4模型。随着胆管的增生，门静脉被压缩并不可逆地阻塞，导致胆汁性肝硬化的门静脉压力更早升高。
因此，OPV作为窦前静脉成分，在胆汁性肝硬化门静脉高压的发病机制中起着关键作用。增生的胆管和小导管逐渐占据了原本属于门静脉的“领地”并压迫门静脉，这可能会导致胆汁性肝硬化的OPV。
简评丨张琪然
复旦大学附属华山医院感染科
门静脉高压症是肝硬化的主要并发症之一。肝脏结构紊乱和肝小叶重建被认为是门静脉高压症的关键决定因素。门静脉闭塞（OPV）被认为是特发性非肝硬化门静脉高压症的组织学标志，而肝硬化中的OPV中的发生率和意义尚缺乏充分研究。
本研究通过对不同病因的肝移植的患者（包括PBC，BA和乙肝相关肝硬化）的肝组织样本进行传统2D组织病理学，评估纤维化比例区域（FPA）、OPV的发生情况等；并使用PCCT技术对肝脏样本进行3D成像，以更准确地观察和量化OPV；还通过对胆管结扎和CCl4两种不同原理的动物模型门静脉测压，进一步评估OPV与门静脉高压症之间的关系。
研究结果提示乙肝肝硬化患者的OPV发生率显著较低于另外两类胆道相关肝硬化，在BA患者中，研究者还对患者依据是否进行肝门空肠吻合术（Kasai手术）、以及进行手术后是否超过1年进行了亚组分析，结果显示肝组织的FPA、假小叶结节大小、胆汁淤积情况等在亚组间差异均有统计学意义，但OPV的发生率亚组间差异没有统计学意义，这侧面体现了即使在Kasai手术后，OPV也是不可逆的。研究者对其中9例有配对肝组织样本（kasai术中活检和肝移植时）的样本对比发现OPV发生率差异亦无统计学意义，再次证明OPV可能在病程早期就已经发生。
在动物模型中，胆管结扎模型中的OPV的发生率和严重程度显著高于CCl4模型，门静脉压力前者也显著高于后者，并且通过2D和3D分析发现，胆管密度（DBD）与OPV之间存在显著相关性，表明胆管的增殖可能通过机械压缩作用导致OPV。总体上看，研究揭示了OPV在门静脉高压症发病机制中的重要作用中，并表明它可能是对窦前性门静脉高压症的早期干预和治疗的靶点。
该研究的设计严谨，层层抽丝剥茧，值得借鉴。研究切入点也很好，从既往的研究空白入手，验证了OPV在胆管性肝硬化中的特殊病理作用和可能的机制，丰富了我们对肝硬化胆管血管病变的认知，也为未来可能的治疗和早期干预提供了潜在的靶点。研究的局限：一是未能直接测量患者的门静脉压力，二是在机制方面为通过描述性结果推测，未进行验证。这些未来都可以进一步深入研究，前者可以由前瞻性队列研究进一步证实，后者可以通过干预性动物试验进行验证。