2024年6月29日，由全国细菌耐药监测网、北京大学临床药理研究所、中国药师协会共同举办的“第二十一届全国抗感染药物临床药理学术会议”“第九届全国细菌耐药监测大会”和“第八届北大医学感染论坛”如期召开，会议期间同步召开携手共克碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）专题会，与会专家就CRO的早期精准诊断和治疗进行了学术探讨和交流。
刘晓琳教授：直面CRO，亟待“快、准、精”
国家卫生健康委合理用药专家委员会刘晓琳教授在开场致辞时指出，面对CRO这一挑战，我们要采取“快、准、精”的策略。首先，要尽早、快速地识别CRO定植和感染，提高临床对CRO的认识和警觉性；其次，要迅速准确地诊断CRO感染，这不仅涉及病原体的快速检测，还包括耐药机制和酶型的明确，合理采用新型快速诊断技术；最后，需实施精准治疗，依据耐药菌的敏感性、患者特征和感染部位，合理选择抗菌药物，严密监测药物疗效和安全性，确保药物在不同感染部位的有效性，从而降低CRO患者死亡风险。
胡付品教授：快速酶型检测，驱动优化治疗
复旦大学附属华山医院胡付品教授指出，近年来革兰阴性碳青霉烯类耐药菌的检测率不断上升，已成为全球面临的共同挑战。碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）耐药机制以产碳青霉烯酶为主，而大陆CRE中72.4%为肺炎克雷伯菌，主要酶型为KPC酶1。传统酶型检测方法耗时长，从样本到报告需要＞3天，延误患者最佳抗生素治疗时机2。对于重症感染患者，每延迟1h给予有效抗生素治疗，死亡风险增加 35%3。此外，不恰当的初始经验抗生素治疗可能会增加死亡风险，也可能会诱导新型耐药菌的出现4。因此，优化诊断方法和加速诊断时间显得尤为重要，以便根据KPC酶型的检测结果优化经验治疗方案。
碳青霉烯酶基因型和一些表型检测具有快速准确特点，可以早期指导临床抗菌药物选择，改善临床结局，获得了权威指南的推荐5。新型快速检测如NG test Carba 5、PCR和NGS方法，可以直接检测临床感染标本，检测时间明显缩短，且具有较高的敏感性和特异性（图1），其中NGS具有广覆盖性、高阳性率、高通量等优点，可有效提高不明原因肺部感染阳性检出率，适用于重症患者，可驱动和指导早期经验治疗，改善患者预后6。
图1：传统和快速酶型检测
有研究证实，依据快速酶型检测方法有利于早期调整治疗方案，实现最佳抗菌治疗的比例高于传统诊断方法（98%vs48%，P<0.01）7，胡教授强调应积极合理应用快速检测方法，倡导先酶后菌理念加速CRO早期诊断和治疗。真实世界监测数据显示，对于KPC产酶菌，头孢他啶-阿维巴坦维持较高的敏感性（图2）7;对于CRE菌血症患者，血培养阳性后快速筛查KPC酶型后启动头孢他啶-阿维巴坦，能显著缩短启动抗感染治疗时间，降低患者死亡率8。
图2：不同药物对产KPC产酶菌的敏感性
俞云松教授：精准治疗，解CRO困境
浙江省人民医院俞云松教授系统回顾了CRO治疗的相关文献，2017-2023年间共检索到头孢他啶-阿维巴坦治疗CRO感染英文文献95篇，其中CRE感染患者3659例，无论是头孢他啶-阿维巴坦单药组还是与其他抗菌药物联合的组，均比对照组具有更高的临床治愈率和更好的安全性。Meta分析显示，不同部位的CRE感染，头孢他啶-阿维巴坦治疗组的临床生存率显著高于多黏菌素组，死亡风险明显降低 [OR 0.48，95%CI 0.37，0.63 ]9。基于充分的循证证据，国内外多项指南推荐，头孢他啶-阿维巴坦作为CRE感染抗菌治疗的首选方案之一（图3）10-13。
图3：不同指南对头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE感染的抗菌药物的推荐
大陆铜绿假单胞菌的耐药现象值得关注，铜绿假单胞菌耐药表型多种多样包括多重耐药（MDRPA）、碳青霉烯类耐药（CRPA）等，其耐药机制包括产生多种β内酰胺酶（包括碳青霉烯酶），外排泵高表达（如Mex-Opr）、外膜蛋白改变（如膜孔蛋白OprD2缺失）、靶位改变（如PBP改变）等, 而AmpC酶过表达在多重耐药铜绿假单胞菌（MDRPA）分离株中的占比可高达45.3%14。2017-2023年期间，使用头孢他啶-阿维巴坦治疗MDR-PA/CR-PA感染的临床研究英文文献仅17篇。有研究提示，头孢他啶-阿维巴坦对AmpC酶高表达PA的敏感率达94.6%15，联合应用多种药物对耐药PA具有很好的协同作用。无论是初始治疗还是二线治疗，头孢他啶-阿维巴坦治疗MDR-PA感染效果显著，临床治愈率可高达87.8%16。基于充分的循证证据， 头孢他啶-阿维巴坦已获权威指南推荐作为耐药PA感染的首选抗菌药物之一，并建议首次负荷剂量给药（图4）12,17,18。
图4：不同指南对头孢他啶-阿维巴坦治疗耐药PA的推荐
有研究发现MDR-GNB感染患者早期(48h内)使用头孢他啶-阿维巴坦作为经验或目标治疗是临床治疗成功的独立保护因素14。对于CRKP血流感染患者，从明确致病菌到启动使用头孢他啶-阿维巴坦进行有效治疗的时间是病死率的唯一独立保护因素，24h内使用头孢他啶-阿维巴坦治疗可降低患者病死率，提示在快速诊断技术的支持下，早期启动头孢他啶-阿维巴坦的有效治疗，有助于降低感染患者的死亡风险（图5）19。
图5：头孢他啶-阿维巴坦治疗时间与获益
小结
CRO感染治疗需要“快速识别、准确诊断、精准治疗”的策略。采用快速诊断技术如Carba-5、PCR技术和mNGS等检测耐药酶型和基因，驱动快速早期诊断；根据酶型、药敏、患者情况选择合适的抗菌药物，头孢他啶-阿维巴坦在CRO感染治疗中发挥了重要作用, 国内外多项指南推荐头孢他啶-阿维巴坦作为CRE和多重耐药PA感染的首选抗菌治疗方案之一。为了进一步改善患者的治疗效果，应积极在快速诊断技术指导下，合理使用头孢他啶-阿维巴坦等抗菌药物进行早期治疗，可降低患者病死率。
参考文献
1.Han R,et al.Front Cell Infect Microbiol. 2020 Jul 3;10:314.
2.Vasala A, et al. Front Cell Infect Microbiol. 2020 Jul 15;10:308.
3.Im Y,et al. Crit Care. 2022 Jan 13;26(1):19.
4.Zilberberg MD,et al. Crit Care. 2014 Nov 21;18(6):596.
5.中国感染与化疗杂志. 2024, 24 (2) : 135-151.
6.中华医院感染学杂志, 2023, 33(7):1001-1005.
7.Castanheira M,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Feb 23;61(3):e02369-16.
8.Satlin MJ, et al. Clin Infect Dis. 2022 Dec 19;75(12):2066-2075.
9.Yang P, et al. BMJ Open. 2023 May 3;13(5):e070491.
10.Zeng M, et al. J Microbiol Immunol Infect. 2023;56(4):653-671.
11.Tamma PD, et al. Clin Infect Dis. 2023;ciad428.
12.Tiseo G, et al. Int J Antimicrob Agents. 2022;60(2):106611.
13.Paul M, et al. Clin Microbiol Infect. 2022;28(4):521-547.
14.Wang L, et al. Microbiol Spectr. 2023;11(3):e0093223.
15.Livermore DM, et al. J Antimicrob Chemother. 2018 Mar 1;73(3):648-657.
16.Joosten P,et al. Antibiotics (Basel). 2020;9(2):87.
17.中华医学会呼吸病学分会感染组. 中华结核和呼吸杂志，2022;45(8):739-752.
18.Tiseo G, et al. Int J Antimicrob Agents. 2022;60(2):106611.
19.Bavaro DF, et al. Antibiotics (Basel). 2022;11(11):1519.