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在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗探索过程中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因的发现犹如在黑暗中绽放的花朵，为患者带来了长期生存的希望。如今，随着阿来替尼术后辅助治疗适应症即将在中国正式获批，ALK阳性NSCLC的治疗已经从晚期逐渐前移到早期，改善了更多患者预后。为了更深入地探讨ALK阳性NSCLC治疗的历程及发展方向，医脉通特邀云南省肿瘤医院李高峰教授和空军军医大学唐都医院闫小龙教授共同参与讨论。
阿来替尼为ALK阳性晚期NSCLC患者
带来“临床治愈”希望
EML4-ALK融合基因已被证实在控制细胞增殖中发挥着关键作用，李高峰教授表示，该融合基因在年轻、腺癌、不吸烟或轻度吸烟的NSCLC患者中发生率较高，表达阳性者可从ALK-酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）中获益1。国内目前已有7款ALK-TKI获批上市，呈现出“三代同堂”的景象。其中，第二代ALK-TKI阿来替尼是目前临床一线应用最广泛的ALK-TKI，拥有丰富的循证医学证据。ALEX研究证明，阿来替尼用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗可以明显延长患者的生存时间2。ALESIA研究则进一步提示，针对亚洲ALK阳性晚期NSCLC患者，阿来替尼可表现出更为优异的疗效，中位无进展生存期（PFS）长达41.6个月（HR 0.33），5年生存率（OS率）高达66.4%3。相关Meta分析显示，在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中，阿来替尼为亚洲患者带来了不输于第三代ALK-TKI洛拉替尼的PFS获益，并且是目前唯一对比克唑替尼在5年OS率方面有明确获益趋势的ALK-TKI4,5。
作为一款国内上市近6年的“经典”药物，阿来替尼的临床疗效得到了真实世界的多次验证。此前国内一项真实世界研究（RWS）研究显示，阿来替尼一线治疗ALK阳性中国NSCLC患者表现出显著的疗效，客观缓解率（ORR）达到88.5%，两年无进展生存率（PFS）达到81.1%，颅内缓解率（CNS-ORR）更是高达92.9%，且3-4级不良事件的发生率仅为6.4%6。
图1 中国RWS研究阿来替尼PFS
阿来替尼在实际临床环境中展现出的显著疗效和良好安全性，进一步证实了其作为一线治疗方案的优越性，李高峰教授强调。另外，已经有阿来替尼在妊娠期ALK阳性晚期NSCLC患者中应用的相关报道7，这进一步扩大了阿来替尼的应用范围。
直面ALK-TKI靶向治疗耐药难题
阿来替尼后线方案选择充足
尽管ALK-TKI在ALK阳性NSCLC患者中取得了良好的疗效，但大部分患者最终都会产生耐药现象。一项由姚煜教授团队开展的回顾性真实世界研究显示，对于阿来替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者，可以考虑继续接受基于阿来替尼的联合治疗方案（TBP方案），以延长患者生存8。李高峰教授表示，这意味着，在接受一线或后线阿来替尼治疗后进展的患者无需立刻更换为其他ALK-TKI，通过阿来替尼联合其他治疗手段，部分患者仍能获得生存的改善。
另外，阿来替尼还具有相对明确的耐药机制，在阿来替尼耐药患者中，有高达53%的患者出现了G1202R、V1180L或I1171T/N/S等ALK耐药突变9。第三代ALK-TKI洛拉替尼可抑制包括G1202R在内的多种突变，研究发现，阿来替尼治疗失败的患者能够继续从洛拉替尼治疗中获益。一项国际多中心回顾性研究纳入了106例TKI经治的ALK阳性NSCLC，结果显示患者后续接受洛拉替尼的中位治疗持续时间（mDoT）达23.9±1.6个月，mOS长达89.1±19.6个月10；另一项真实世界研究纳入38例ALK阳性NSCLC患者，其中37例在二线及以后接受过洛拉替尼治疗，这部分患者的完全应答（CR）率为24%，部分应答（PR）率为46%，疾病稳定（SD）率为24%，mPFS未达到（95% CI：24.3个月-NR），mOS长达93.1个月11。
图2 洛拉替尼二线及后线治疗的PFS和OS
闫小龙教授表示：随着ALK-TKIs的出现，打开了ALK融合阳性NSCLC患者长生存的天窗，ALK+ NSCLC患者通常都很年轻，患者的生活质量十分重要，与EGFR突变通路相比，ALK+ NSCLC绝大多数患者可实现2+3治疗模式，并且洛拉替尼基本覆盖阿来替尼所有的耐药位点，阿来替尼在疾病进展后依然有药可用，可以为ALK阳性NSCLC患者提供高质量、长时间的生存保护。阿来替尼作为经广泛真实数据验证的、疗效与安全性平衡的二代ALK-TKI，可作为一线优选。
破局而出，阿来替尼引领
ALK阳性早期NSCLC“走向治愈”
近日，阿来替尼术后辅助治疗适应症即将在中国获批，成为大陆ALK阳性早期NSCLC辅助治疗新选择，将精准靶向治疗推向了更高的临床地位以及更广泛的获益人群。
近年来，随着早筛或早诊的推广以及人们健康意识的提高，早期肺癌已成为肺癌中占比较重的类型。然而，对于ALK阳性早期NSCLC的治疗，主要以手术为主，但手术后患者的5年生存率不尽人意，亟待提高。在此背景下，全球学者携手开展了ALINA研究，尝试将阿来替尼应用至ALK阳性早期NSCLC围术期治疗中，研究结果显示，与化疗相比，阿来替尼具有明显延长无病生存期（DFS）的优势（HR：0.24，95% CI：0.13-0.43，P<0.0001）12，帮助早期ALK阳性NSCLC患者疾病复发或死亡风险降低了76%。
图3 ALINA研究ITT人群的DFS结果
刚结束的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了ALINA研究中与患者健康相关生活质量（HRQoL）有关的结果，研究表明，阿来替尼辅助治疗相比于化疗可有效改善ALK阳性NSCLC患者生活质量，有助于术后患者重返正常工作和生活13。闫小龙教授表示，在ALINA研究中，中国不仅贡献了全球第二大患者数量，更是从研究思路、研究设计等多个方面做出了突出贡献，从目前公布的结果来看，阿来替尼在ALK阳性早期NSCLC患者中取得的成功与其在晚期患者中保持了高度一致，从早期到晚期，阿来替尼更“早”一步启动精准治疗，让ALK阳性NSCLC患者的“治愈之路”更加宽广，也为阿来替尼在大陆的临床应用进一步提供了证据支持。在ALINA研究的基础上，未来应在辅助治疗的时长、术后短期内复发患者的生物学特征、复发后治疗选择等方向做进一步探索。
总结
ALK阳性NSCLC的治疗史，是一段充满希望和突破的旅程，阿来替尼的出现为患者带来了新的希望和生存机会。随着研究的进展，阿来替尼的使用范围已经扩展到早期肺癌阶段，能够提供更早的治疗并改善患者的预后。尽管阿来替尼在ALK阳性NSCLC治疗中的表现已经令人鼓舞，但仍需要进一步的研究来完善治疗方案。未来，随着更多研究数据的公布，我们可以期待阿来替尼为更多患者带来福音！
专家简介
李高峰 教授
- 二级教授、主任医师
- 博士研究生导师、博士后合作导师
- 云南省肿瘤医院、昆明医科大学第三附属医院副院长
- 全国优秀科技工作者、享受国务院特殊津贴专家
- 全国五一劳动奖章获得者、云南省医学领军人才、云岭名医
- 云南省有突出贡献优秀专业技术人才、省委联系专家
- 云南健康卫士、省科协优秀学会工作者
- 国际肺癌研究协会会员
- 中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会常务委员
- 中华医学会胸心血管外科学分会胸腔镜外科学组委员
- 全国肺癌MDT专家委员会成员
- 云南省转化医学学会会长
- 云南省抗癌协会副理事长
- 云南省抗癌协会胸部肿瘤微创治疗专业委员会主任委员
- 云南省预防医学会常务理事兼肺癌专业委员会主任委员
- 云南省医学会胸心血管外科学分会副主任委员
闫小龙 教授
- 博士，研究员，博士及博士后导师
- 唐都医院胸外科主任
- 陕西省特支计划科技创新领军人才，陕西省保健专家
- 陕西省胸外科专业医疗质量控制中心主任委员
- 中国医师协会胸外科医师分会委员
- 陕西省医师协会胸外科医师分会副会长
- 中国医师协会胸外科分会创伤外科学组副组长
- 中国医师协会整合医学分会胸外科专业委员会常委
- 中国医师协会医学机器人分会委员
- 中国医师协会胸外科分会机器人学组委员
- 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
- Translational Lung Cancer Research编委
参考文献
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编辑：Myka
审校：Myka
排版：Faline
执行：Faline
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