卡宾（carbene）是一种碳原子上有两个未成键电子的高活性中间体，可以参与多种反应，例如插入反应、环丙基化反应、重排反应等。卡宾或类卡宾（carbenoid）中间体虽好用，但是构建此类中间体却颇具挑战性。目前，构建卡宾中间体的方法主要依赖于高活性、双官能团或伪双官能团前体（如：重氮（或pro-重氮）化合物、多卤化物或硫叶立德等），亲核进攻金属中心以形成金属-卡宾配合物，随后通过异裂解α-消除（取决于适当的金属氧化态）形成第二个金属-碳键。然而，这些起始原料的高活性和结构特异性限制了其应用，并且在某些情况下存在安全问题（如：需要高温和/或爆炸性试剂）。尽管Motherwell和Nagib等人已经证明羰基中间体可以通过预生成的锌类卡宾作为卡宾前体，但是目前仍缺乏一种通用策略以从其它天然存在且丰富的起始原料（如：羧酸、氨基酸和醇）来获取卡宾中间体。
为了解决长期以来卡宾化学的局限性，美国普林斯顿大学的David W. C. MacMillan教授（点击查看介绍）课题组利用金属光氧化还原策略对六种不同类型的非传统离去基团进行自由基加成和还原诱导的α-消除过程，进而成功地将市售可得的化学原料转化为铁卡宾物种（图1a）。具体过程如下，自由基前体在可见光的作用下形成自由基，再经自由基金属化产生第一个金属-碳键，随后金属中心的单电子还原引发α-消除以释放离去基团并获得所需的金属-卡宾物种。此外，此方法可以从丰富且稳定的羧酸、氨基酸和醇进行环丙烷化以及N-H、S-H和P-H键插入反应，从而为卡宾介导的化学多样化挑战提供了通用的解决方案，同时规避了传统卡宾合成策略的许多缺点。相关成果发表在Nature 上。
图1. 反应设计。图片来源：Nature
首先，作者选择α-乙酰氧基羧酸作为自由基前体、铁卟啉作为金属骨架来评估自由基键合和α-消除，同时选择环丙烷化反应作为模型反应以捕获假定的卡宾中间体，研究结果表明α-乙酰氧基乳酸（活化为N-羟基邻苯亚胺[NHPI]酯）与2-异丙烯基萘在1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯（Hantzsch酯）为牺牲还原剂、5,10,15,20-四(4-甲氧苯基)-21H,23H-卟吩氯化铁（Fe(TMPP)Cl）和Ir(dFCF3ppy)2dttbpyPF6为催化剂的条件下进行蓝光照射，成功地实现了环丙烷化反应，并且对反应条件进行优化后可以95%的产率获得所需的环丙烷化产物。此外，对照实验表明所有反应组分至关重要，在没有铁催化剂、光或Hantzsch酯的情况下均无产物形成，而无铱光催化剂时产率降低至36%，这与Hantzsch酯介导的用于自由基生成的电子供体-受体配合物相一致。其次，作者探索了其它自由基前体的离去基团，结果显示一系列非传统α-氧化离去基团（如：α-苯氧基、α-甲氧基和α-羟基）取代的乳酸衍生物的NHPI酯均能兼容该反应（图1b），以77-95%的产率获得相应的环丙烷化产物。除此之外，作者还评估了α-氨基酸作为自由基前体的可能性，结果显示甲苯磺酰基和三氟甲磺酰基保护的α-氨基酸能以良好的产率获得所需的环丙烷化产物，尽管大多数保护基团是无效的。综上，作者鉴定出六种可作为卡宾前体的不同离去基团，证明了铁卟啉α-消除对各种离去基团（>10个pKa单位）的耐受性，并提供了一种获取卡宾中间体的模块化策略。
图2. 底物拓展一。图片来源：Nature
在最优条件下，作者探索了羧酸和烯烃的底物范围（图2）。结果显示由α-乙酰氧基羧酸产生的苄基和烷基卡宾均是有效的偶联伙伴，能与苯乙烯（1）和富电子烯烃（2-4）顺利地进行环丙烷化反应，这与作者提出的铁卟啉卡宾中间体的亲电反应性相一致。此外，氨基甲酸苄酯（CBz）保护的脱氢丙氨酸（5）和带有各种官能团的复杂骨架衍生物（6-8）、α-甲氧基（9-14）和α-苯氧基（15）羧酸底物、α-氨基酸前体（如：tosyl-保护的丙氨酸（16）、蛋氨酸亚砜（17）、亮氨酸（18）和赖氨酸（19））甚至α-溴乙酸酯前体（20-26）也能以中等至较好的产率转化为相应的环丙烷化产物，其中叔胺底物（7）要加入1 equiv三氟甲磺酸使其质子化以进行环丙烷化反应，这是因为传统方法中叔胺会在光氧化还原条件下发生竞争性氧化副反应。
图3. 底物拓展二。图片来源：Nature
另一方面，氟甲基化环丙烷凭借其独特的理化性质和生物活性已成为药物化学中有价值的结构单元，但是氟甲基化环丙烷往往通过重氮物种合成。最近，化学家发现N-羟基邻苯二甲酰亚胺活化的β-氟醇可通过1,2-氢原子转移（HAT）过程进行裂解并生成ketyl自由基中间体，因此作者试图以醇衍生的ketyl中间体作为有效的前体来构建氟烷基化环丙烷产物。如图3所示，以廉价易得的2,2,2-三氟乙基-NHPI醚作为自由基前体，利用金属光氧化还原策略成功地实现了苯乙烯衍生物的环丙烷化反应，特别是未保护吲哚（29）、羧酸（30）、游离胺（31）、苯胺和Cbz-保护胺（35-37）也能耐受该反应，进而证明该策略对酸性和碱性官能团的兼容性。其次，含有α-酯基的缺电子苯乙烯（32）、二烯（33）、尿嘧啶衍生的烯酰胺（34）、苯甲酸乙烯酯（38）甚至药物分子和复杂类药物骨架（39-46）也能以中等至较好的产率转化为相应的三氟甲基化环丙烷产物，其中烯酰胺34仅在富电子烯烃处进行反应，这与亲电的铁卟啉卡宾反应性相一致。值得注意的是，以2,2-二氟乙醇作为起始原料同样能实现这一转化，从而以中等的产率获得所需的二氟甲基取代环丙烷产物（47-51）。
图4. σ-键插入反应。图片来源：Nature
最后，作者利用铁卡宾的性质对其它σ-键插入反应进行了研究（图4），具体而言：1）β-氟醇和羧酸衍生物成功地实现了P-H键插入反应（52和53）；2）硫醇与β-氟醇和羧酸衍生物分别进行S-H键插入反应，顺利合成(二氟)烷基化硫醚产物（54和55）；3）β-氟醇和羧酸衍生物分别与苯胺和胺发生N-H键插入反应，以良好的产率获得N-烷基化产物（56-59）；4）苯胺通过与NHPI活化的α-苯氧基丙酸进行反应获得了单烷基化胺产物（60，产率：64%），进而绕过了酰胺键形成的常规反应性。综上，σ-键插入在上述不同环境中的成功演示进一步揭示了卡宾中间体在环化之外参与有用键形成的能力，并确立了其作为反应性中间体的能力。
总结
MacMillan教授课题组利用金属光氧化还原策略对六种不同类型的非传统离去基团进行自由基加成和还原诱导的α-消除过程，成功地将市售可得的化学原料转化为铁卡宾物种。该方法允许从丰富且稳定的羧酸、氨基酸和醇进行环丙烷化和N-H、S-H和P-H键插入反应，从而为卡宾介导的化学多样化挑战提供了通用的解决方案，同时规避了传统卡宾合成策略的许多缺点。
Unlocking carbene reactivity by metallaphotoredox α-elimination
Benjamin T. Boyle, Nathan W. Dow, Christopher B. Kelly, Marian C. Bryan, David W. C. MacMillan
Nature, 2024, DOI: 10.1038/s41586-024-07628-1
导师介绍
David W. C. MacMillan
https://www.x-mol.com/university/faculty/156328
（本文由吡哆醛供稿）