秦叔逵教授：以“中国智慧”夯实肝癌诊疗和研究的“大国地位”

BOC/BOA 2024 前瞻丨秦叔逵教授：以“中国智慧”夯实肝癌诊疗和研究的“大国地位”

编者按：近年来，在肝癌领域有两个较为显著的变化。一方面是随着治疗技术的发展，肝癌患者的预后有显著改善而逐渐褪去了“癌症之王”的称号；另一方面是中国肝癌诊疗和研究水平的快速发展，为全球贡献了一系列的肝癌防治的“中国方案”和“中国智慧”。在“2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨 Best of ASCO 2024 China”大会前夕，《肿瘤瞭望》专门采访了著名的临床肿瘤学专家中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授，简要回顾大陆肝癌防治研究的成绩，分享肝癌系统治疗的最新进展。

秦叔逵教授寄语：“恶性肿瘤的治疗进展日新月异。原发性肝癌的治疗已经进入以免疫治疗为主导的新时代。在此次BOC/BOA大会上，有关肝癌的靶免、双免联合治疗研究新成果的学习和分享，值得期待。2024年BOC/BOA，与您相约广州，不见不散！”

从“跟随者”到“引领者”

中国肝癌诊疗和研究成绩斐然

《肿瘤瞭望》：大陆是全球“肝癌大国”，但是大陆肝癌的治疗创新研究是否也达到了“大国水平”？您认为大陆肝癌临床诊疗和研究上仍然存在哪些挑战？

秦叔逵教授：原发性肝癌，主要是肝细胞癌，是全球常见的恶性肿瘤之一，尤其在亚洲和中国高发。与肝癌发病相关的因素有许多，包括病毒性肝炎感染、饮水污染（蓝绿藻类毒素）、黄曲霉素、酗酒及吸烟等；近年来，脂肪肝等非酒精性肝病相关肝癌的发病率也有增长趋势。大陆的人口有14亿多，占全球总人口不到20%；但是大陆肝癌的发病和死亡人数，均达到了全球的40%以上，造成了严重的疾病负担。为了实现“健康中国2030规划纲要”的目标，我们需要重视肝癌的诊疗和研究。由于大陆的肝癌的发生、发展与欧美国家相比，存在着较大的差异，具有高度异质性，这也要求我们在肝癌诊疗和研究方面闯出一条具有“中国特色”的道路。我们在积极学习欧美国家先进经验和诊疗技术的同时，也要结合国情和大陆患者的特点，制定出更加符合实践需求的方案，避免生搬硬套。

多年来，在吴孟超院士、汤钊猷院士和孙燕院士等老一辈专家的带领指导下，通过肝胆外科、肿瘤内科、介入科、肝病科等多学科专家的共同努力下，大陆肝癌的诊疗和研究陆续取得了令人瞩目的进步。

在肝外科领域，樊嘉、董家鸿、郑树森、王学浩、陈孝平院士，沈锋、周俭教授等一批专家，在新型外科技术开展、术式创新，乃至肝癌的临床、基础和转化研究方面都有卓越的成绩，多个方面的技术水平已经处于世界领先地位，享有崇高的国际声誉。

在介入治疗领域，尽管经动脉化疗栓塞（TACE）等技术最早是在日本等国开展，但是大陆的介入专家在此基础上做了大量工作，滕皋军院士、李槐和王建华教授等具有丰富的实践经验和积极探索，特别是广州中山大学肿瘤防治中心介入团队采用肝动脉持续灌注化疗（HAIC）治疗肝癌方面取得了可喜的成绩。

在肿瘤内科领域，以往我们的新药和系统治疗研究比较薄弱，2000年开始积极参加国际多中心临床试验，边干、边学、边提高，现已进入发展的快车道。据我不完全统计，国家药监局已经批准15种新药/联合方案用于肝癌的一线或二线治疗，绝大部分的新药的注册试验都有中国专家团队的积极参与。近年来，一些中国原创的新药/方案通过严格的临床试验，获批上市进入了肝癌临床实践，包括多纳非尼、阿帕替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），卡瑞利珠单抗、信迪利单抗以及替雷利珠单抗等免疫检查点抑制剂（ICIs），还有含奥沙利铂的FOLFOX4等系统化疗方案。另外，中西医结合治疗肝癌也具有明显的特色，包括阿可拉定、榄香烯和通关藤制剂（消癌平）等现代中药也广泛应用于临床。在贾继东、魏来、侯金林和陈成伟教授等一批肝病专家的支持帮助下，我们更加注重对基础肝病的管理，对于治疗肝癌有着重要意义。

总之，我们国家在肝癌的诊断、治疗和研究领域取得了显著的进步，从过去在国际研究队伍中的“跟随者”“跑龙套”角色，逐渐成长为“引领者”和“弄潮儿”。这些成就得益于我们党和国家高度重视肝癌防治，国家卫健委、国家药监局和科技部等相关部门的大力支持。同时，衷心感谢老一辈专家对中青年医务人员的指导和引领。然而，我们也要清醒地认识到，与肺癌和乳腺癌等瘤种相比，我们在肝癌的创新药研发方面还存在一定的差距；与国际同行相比，也有许多需要学习和借鉴的地方。因此，我们必须保持谦虚谨慎的态度，戒骄戒躁、不懈努力，为早日攻克肝癌、为全球抗癌事业做出更多的贡献。在未来的工作中，我们需要继续加大科研投入，加强国际合作与交流，推动肝癌的诊断、治疗和研究不断取得新的突破。同时，我们也将关注肝癌患者的实际需求，努力提高肝癌的早诊早治率，降低肝癌的死亡率，为患者带来更好的生存获益和生活质量，为“健康中国”伟大蓝图的实现添砖加瓦。

立足国情，凝心聚力

探索“中国特色”的肝癌防治

《肿瘤瞭望》：您刚刚介绍了大陆肝癌领域的一些重要成就，能否谈谈在肝癌预防和治疗方面，我们取得了哪些具有“中国特色”的成绩？

秦叔逵教授：大陆肝癌的预防就具有非常鲜明的“中国特色”，从公共卫生到临床医学层面，制定了较为完善的一至三级预防体系，尤其肝癌一级预防可以总结为“改水、防霉、种疫苗”的七字方针。

“改水”是因为水井、河道的蓝绿藻类毒素造成饮水污染是肝癌发生、发展的危险因素之一，通过村村通自来水工程、饮用水水质优化等措施减少蓝绿藻毒素污染。

“防霉”则是通过广泛的健康科普宣传，以及提高粮食谷物存储技术，防止食物霉变，从而减少黄曲霉素造成的肝癌发病。

“种疫苗”方面，国家已于2002年将乙型肝炎疫苗纳入免疫规划，并加大对新生儿，对厨师等特殊职业人群的免疫接种。目前大陆人群的乙肝表面抗原携带率已降至8%左右，而十岁以下儿童降低至不足5%的水平，有效地减少乙型病毒性肝炎及其相关肝癌的发生发展。

另一方面，我们探索建立了一整套较为完善的肝癌监测、筛查和诊疗规范。比如早在1970年代，在江苏启东等肝癌高发地区，就开始进行了甲胎蛋白（AFP）的现场调查，从而确定将其作为大陆肝癌筛查的标志物。为了提高肝癌的规范化诊疗水平，国家卫健委已经连续颁布了数版《原发性肝癌诊疗规范》，而中国临床肿瘤学会（CSCO）也每2年对《CSCO原发性肝癌诊疗指南》进行更新。这些筛查策略和诊疗规范，凝聚了公卫、肝胆外科、肿瘤内科、放疗科、介入科、肝病科以及中西医结合等多学科医师的集体智慧，在提高大陆肝癌早诊早治水平中发挥了巨大作用。

在肝癌内科治疗方面，如前所述我们业已取得了骄人的成绩，但是在早年的研究开展过程中充满了筚路蓝缕。2006年，在孙燕院士指导下，我们共同发起了亚太地区的国际多中心EACH研究，证实了含奥沙利铂的FOLFOX4方案对比阿霉素单药治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性。该方案已经得到国际广泛认可，在亚洲地区（中国、日本以及韩国等）作为常用的系统治疗推荐。近年来，我们在分子靶向药物、免疫等新药的研发和临床试验中也取得了许多成果，包括新一代TKI多纳非尼、阿帕替尼，以及卡瑞利珠单抗等抗PD-1/L1的免疫检查点抑制剂，其中靶免联合的“双艾”组合（阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗）业已成为一线治疗的标准方案之一，取得了中位总生存期（mOS)长达23.8个月，这些成绩在全球同行中都是有目共睹的。

中国智慧，中国方案

推动肝癌辅助治疗进入免疫时代

《肿瘤瞭望》：在肝癌早中期治疗方面，您以第一作者和全球科学指导委员会主席的身份，在《柳叶刀》正刊发表全球多中心IMbrave050研究。能否分享一下有关研究进展？

秦叔逵教授：去年我们在《柳叶刀》正刊发表了两项3期临床研究成果，即“双艾”组合晚期一线治疗的CARES-310研究，以及“T＋A”方案（阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗）用于早中期高危肝癌术后辅助治疗的IMbrave050研究。后者开启了肝癌辅助免疫治疗的大门，有望推动一系列的研究成果涌现。

IMbrave050研究是全球首个报道肝癌辅助免疫治疗获得中期阳性结果的3期临床试验，在全球肝癌治疗历程中具有里程碑意义，而我和新加坡的Pierce Chow教授是该研究的全球科学指导委员会共同主席，大陆有37家中心积极参与其中，贡献了众多“中国智慧”和“中国数据”。该研究中期分析结果显示，“T＋A”相较于主动监测可以显著改善患者的无复发生存期（RFS：HR 0.72，P=0.012）。然而，在去年初申办方将首次中期分析结果公布后，有不少随机到主动监测组的患者要求改换使用“T＋A”进行辅助治疗，这种交叉治疗将对最终的结果带来较大的干扰和不利影响，是研究初始料未及的问题，也反映了肝癌辅助治疗研究的挑战性。

另一方面，肝癌辅助免疫治疗还有一些具有潜力的“中国方案”。比如程树群教授领导开展的信迪利单抗单药术后辅助治疗肝癌的2期研究也获得了阳性结果，可以降低复发风险结果（PFS的HR 0.534，P=0.002），相关论文已经发表在《自然-医学》杂志上。可以预见未来将会开展更多肝癌辅助免疫治疗的研究。樊嘉院士和我共同牵头开展的“双艾组合”辅助治疗的关键性3期研究也已经完成患者招募，期待能够取得阳性结果，为肝癌患者增加新的治疗选择。

目前，分子靶向药物、免疫检查点抑制剂及含奥沙利铂系统化疗等主要用于晚期肝癌的全身治疗。随着疗效的提高，我们希望能够实现“关口前移”，即让这些新的治疗药物/方案能在新辅助、辅助治疗和围术期治疗发挥作用，从而增加患者的治愈机会。大陆肝癌领域的外科、介入专家已经和正在进行大量的研究探索，比如将通过肝动脉介入和全身治疗增加手术转化的患者，以及探讨不同方案的辅助治疗来降低复发风险。樊嘉院士一直在肝癌的基础和转化研究方面，积极探索肝癌组学演化、免疫调控等机制，为优化肝癌的靶向和免疫治疗提供基础，如今特别重视临床试验；董家鸿院士则在精准肝脏外科范式与技术体系作出了系统性探索，并且积极开展钇90树脂微球治疗肝癌。此外，上述肝病专家也在积极探讨更加合理的抗病毒治疗方案、更加准确的肝癌风险评估模型以及更加可行的肝癌监测方案等工作，期望阻断肝癌的发生发展。我们肿瘤内科医师需要向这些专家认真学习，而且多学科、多种手段联合也将是中国肝癌早期综合治疗的特色。

步履不停，砥砺前行

突破晚期肝癌治疗获益的瓶颈

《肿瘤瞭望》：在晚期肝癌的治疗领域，您所牵头组织的CARES-310国际研究已发表于《柳叶刀》主刊上，刚刚结束的2024 ASCO大会上又进一步报道了最终的OS结果。能否介绍一下该研究和肝癌免疫治疗的现状？如何看待中国原研方案影响临床实践？

秦叔逵教授：近十年来，免疫检查点抑制剂用于多种实体瘤均取得了突破性进展，对抗肿瘤治疗的策略和格局带来广泛的变革。肝脏是一个富血供的免疫特惠器官，富含Kupffer细胞、巨噬细胞及淋巴细胞等，为免疫治疗奠定了基础，因此在肝癌领域取得了层出不穷的进展，其中有多种中国原创的新药和方案。从去年到今年，就有两项肝癌一线治疗的3期临床研究引起了全球学术界的高度关注。

CARES-310研究采用的是“双艾”组合一线治疗晚期肝癌，其中期分析结果已于去年发表在全球顶级学术期刊《柳叶刀》主刊上，已经证实“双艾”组合可显著改善患者的中位无进展生存期（mPFS，HR 0.52，P＜0.0001）和mOS（HR 0.62，P＜0.0001）。今年6月的2024 ASCO大会上，我们进一步更新报告了对于OS的最终分析结果，其mOS达到了23.8个月。这是迄今为止，在肝癌一线治疗的3期临床试验中，获得的最长的mOS，引起全球医学界的高度关注和好评。该方案能够取得这样的结果实属难能可贵，已经将晚期肝癌的mOS由过去的6个月左右，延长至接近2年时间，可以与肺癌、乳腺癌及胃癌的疗效相媲美。这是一个完全来自中国的原创方案，中国研究者和民族药企精诚合作，克服了种种困难，精心设计，严格质控，才能获得预期的结果，为中国和全球肝癌患者带来如此令人振奋的创新成果和治疗方案。

今年ASCO大会上还报道了另一项CheckMate-9DW国际研究，也是肝癌领域的焦点，我本人也作为全球科学委员会（SC)成员和中国的首席研究者（Leading PI）参与其中。在此之前，HIMALAYA研究已经表明双免一线治疗肝癌，即“STRIDE方案”的疗效和安全性；而CheckMate- 9DW研究的“Y＋O”双免一线治疗也取得积极结果，mOS长达23.7个月，而死亡风险相较于对照组显著降低了21%（HR 0.79，P=0.018），由此进一步夯实了肝癌一线双免治疗的地位。

晚期肝癌一线治疗的方案仍在不断地涌现，近期国内药企已经披露特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗的3期研究也获得阳性结果，在未来的重大学术会议上将公布分享研究数据。从积极参与和主导国际制药企业发起的全球多中心研究，到积极参与和组织民族药企发起的国际、国内多中心研究，中国学者在肝癌药物临床研究领域不断获得丰硕的成果。这离不开药理学、生物统计学，临床监查、协调和管理团队的通力合作，离不开申办方的信任和配合，由此向全世界展示更多的中国实力和中国智慧。

然而，我们绝不能仅满足于当下。不可回避的问题是，今天肝癌一线药物治疗似乎达到了一个“瓶颈期”，很难突破24个月的中位总生存期和30%左右的客观缓解率。要想进一步突破瓶颈，需要优化当前的靶免治疗或者研发更多的具有新机制的药物。如前所述，樊嘉和董家鸿院士、沈锋和周俭教授等在肝癌的基础、转化研究、乃至临床试验等进行了许多探索，为我们树立了榜样，大家团结奋斗，共同努力，有望突破瓶颈，为肝癌的治疗升级和优化奠定更多的基础。期待在全国同道的一致努力下，能够让更多更好的创新治疗药物或方案推广于临床实践中，造福更多的肝癌患者。

秦叔逵 教授

中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院）学术顾问 主任医师

国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编

中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学教授 博士生导师

从事肿瘤临床诊治和研究工作，系中央保健委员会诊专家

兼任亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）、国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

北京CSCO基金会监事长

国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家

国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员

江苏省抗癌协会候任理事长等学术职务