科學家揭示HUWE1維持肺癌發生機制

肺癌導緻了全球約27%的癌症患者死亡，是所有惡性良性腫瘤中緻死率最高的癌症。科研工作者對肺癌的分子機制及其治療進行了大量研究，但對提升肺癌患者生存期效果甚微。對肺癌發病機制以及新治療靶點的發掘等研究仍非常必要。惡性良性腫瘤發展是一個多步驟多階段的遞進過程，包括原癌基因和抗凋亡基因的激活以及抑癌基因和促凋亡基因的失活，泛素化通過對蛋白質翻譯後修飾參與其中。E3連接配接酶是泛素化過程中底物特異性的決定者，被視為癌症發生的重要調節因子。

大量文獻均表明，HUWE1在肺癌中過表達，且HUWE1的過表達可能導緻更差的預後，這暗示HUWE1在肺癌中具有癌基因的功能。為了研究HUWE1在肺癌中的具體作用機制，中國科學院昆明動物研究所研究員趙旭東研究組利用crispr/cas9技術在肺腺癌細胞系A549中敲除HUWE1，發現HUWE1缺失顯著抑制惡性良性腫瘤細胞的增殖、克隆形成以及緻瘤能力。檢測HUWE1敲除後其主要底物表達，發現P53變化最為顯著。進一步研究顯示，HUWE1敲除導緻P53累積，并從以下兩個方面抑制惡性良性腫瘤的發生：（1）上調P21，抑制cyclinD1-CDK4複合物活性，進而使肺癌細胞發生G1期阻滞；（2）下調HIF1α阻止血管生成。為了更深入地闡述HUWE1在肺癌中的作用，研究人員利用遺傳工程小鼠建構了小鼠肺癌模型，發現HUWE1敲除完全抑制肺癌的發生。上述結果證明HUWE1在肺癌發生和發展中都充當着必要的角色。

MDM2被認為是标記P53并促使其降解的主要E3連接配接酶；已有結果顯示大量抑制MDM2活性激活P53的小分子化合物都具有明顯的抗惡性良性腫瘤活性。通過分析TCGA肺癌資料，研究人員發現MDM2在肺癌和癌旁組織中的表達差異遠不及HUWE1顯著，并且生存曲線顯示MDM2的表達與病人預後沒有直接關聯。是以在肺癌中HUWE1可能比MDM2更适合作為治療靶點。

相關研究成果發表在Theranostics上，趙旭東、廣州市婦女兒童醫療中心主任江華、成都醫學院教授餘小平為共同通訊作者，昆明動物所博士楊東、塗秋以及成都醫學院副教授程道梅為共同第一作者。

該研究得到了中科院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金及雲南省高層次人才項目的支援。

HUWE1通過泛素化降解P53促進肺癌發生

原文釋出時間為：2018-08-06

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