2月9日，全球首款異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）抑制劑——艾伏尼布正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的上市準許，用于治療中國IDH1突變複發或難治性急性髓系白血病（R/R AML）患者，将有望開辟中國IDH1突變R/R AML治療新格局。
由于全球關鍵性研究AG120-C-0011,2的中國橋接注冊試驗——CS3010-101研究3的優異臨床療效和良好安全性，NMPA受理艾伏尼布的新藥上市申請（NDA）僅半年即通過審批。值此之際，特邀中國醫學科學院血液病醫院姜爾烈教授對全球關鍵性研究AG120-C-001及其中國橋接注冊試驗——CS3010-101研究進行精彩解讀與點評！
姜爾烈 教授
- 主任醫師，博士生導師
- 中國醫學科學院血液病醫院幹細胞移植中心主任
- 中華醫學會血液學分會造血幹細胞應用學組副組長
- 中國抗癌協會血液惡性良性腫瘤專業委員會造血幹細胞移植與細胞治療學組副組長
- 中國醫療保健國際交流促進會血液學分會委員
- 中國老年醫學會血液學分會移植感染學術工作委員會委員
- 天津市血液與再生醫學學會副理事長
- 天津市抗衰老學會血液病學專業委員會常務委員
- 天津市醫學會、中西醫結合學會血液學分會委員
- 天津市醫學會器官移植學分會委員
- 天津市醫師協會血液内科醫師分會委員
艾伏尼布全球關鍵性研究AG120-C-001
研究背景
約6%-10%的AML患者中可檢測到異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）突變。艾伏尼布（AG-120）是一種口服靶向IDH1突變的小分子抑制劑。
研究方法
AG120-C-001研究是艾伏尼布單藥治療的Ⅰ期劑量遞增和劑量擴大研究，評估艾伏尼布治療IDH1突變AML患者的療效和安全性。主要療效人群為R/R AML患者，每日口服500mg艾伏尼布，随訪至少6個月。
研究結果
總共有258例患者接受了艾伏尼布治療，其中179例為R/R AML患者。在每日接受500mg艾伏尼布并有至少6個月随訪資料的125例R/R AML患者中，完全緩解及部分血液學恢複（CR/CRh）為31.8%（95%置信區間，25.1-39.2），CR率為24.0%（95%置信區間，18.0-31.0），客觀緩解率（ORR）為41.9%（95%置信區間，34.6-49.5），CR/CRh的中位持續時間為8.2個月（95%置信區間，5.6-12.0），達CR/CRh的中位時間為2個月（95%置信區間，0.9-5.6）（表1）。中位随訪15.3個月後，達到CR+CRh患者的中位OS為18.8個月（圖1）。基線輸血依賴84名患者中，29例（35%）實作非輸血依賴，緩解的患者比未緩解患者的感染和發熱性中性粒細胞減少的發生率更低。達到CR或CRh患者中，有23%的患者清除了骨髓單核細胞（BMMC）的IDH1突變。
表1. 每日接受500mg艾伏尼布治療患者的血液學緩解情況和緩解持續時間
圖1.艾伏尼布治療的最佳緩解的生存期
在R/R AML患者中，≥3級治療相關的不良事件有QT間隔延長（7.8%）、分化綜合症（3.9%）、貧血（2.2%）、血小闆減少或血小闆計數下降（3.4%），白細胞增多（1.7%）（表2），且通過标準護理治療和調整艾伏尼布劑量均可以處理。
表2. ≥3級治療相關不良事件
研究結論
在IDH1突變R/R AML患者中，每日接受500mg的艾伏尼布可達到誘導持久緩解，基線時有輸血依賴性的患者在所有緩解類别中均可觀察到非輸血依賴，緩解患者的發熱性中性粒細胞減少症和感染頻率均降低，并且患者耐受良好，CR/CRh患者中有23%達到分子學緩解。
艾伏尼布中國橋接研究CS3010-101
中國目前尚無針對IDH1突變AML的IDH1抑制劑。在此，中國橋接研究CS3010-101首次報告了艾伏尼布在中國IDH1突變R/R型AML患者中的臨床資料。
該研究共納入30例攜帶IDH1 R132基因突變的成人R/R AML患者。所有受試者均接受500mg每日一次的艾伏尼布連續口服給藥，28天為一個周期，周期之間不設間隔。主要終點為藥代動力學（PK），關鍵次要終點包括安全性和療效（圖2）。
圖2.CS3010-101研究設計
截至2021年5月20日，共有30例患者接受了治療，其中9例患者仍在接受治療。
藥代動力學特征：對于500mg單次和重複給藥，中位Tmax分别為3.98小時和2.00小時，每日一次重複給藥後，幾何平均CL/F為6.25 L/h，達到穩态時未見明顯藥物蓄積。中國患者的暴露量（Cmax和AUC）個體間變異性為中度。
療效：30例可評估患者中，次要療效終點CR+CRh率為36.7%（11/30），11例患者均達到CR。預估12個月CR+CRh的持續緩解率為90.9%，達CR/CRh的中位時間為3.68個月（95%置信區間，1.0-6.5）（圖3）。2例（6.7%）患者在達到CR或CRh後接受造血幹細胞移植。總體中位總生存期（OS）為9.1個月，CR/CRh患者的中位OS尚未達到。
圖3.艾伏尼布治療持續時間和最佳客觀緩解
安全性：所有患者均報告了治療期間的不良事件（TEAEs）。有14例（46.7%）患者報告了≥3級治療相關TEAEs，最常見的是血小闆計數減少（36.7%）、貧血（33.3%）、中性粒細胞計數減少（33.3%）。觀察艾伏尼布治療後患者的血象随時間變化趨勢，并未發現有骨髓抑制現象。除此之外，導緻減量、中斷和停藥等嚴重後果的不良事件并不常見。總體而言艾伏尼布安全性良好，未發現非預期的不良事件，特别關注的不良事件發生比例未見高于AG120-C-001研究，且經過處理後均可以有效控制和緩解，未造成不良後果。
艾伏尼布在中國IDH1突變R/R AML患者中觀察到的PK、安全性和療效資料與在美國和法國進行的關鍵性研究AG120-C-001中觀察到的資料相當，耐受性良好，可誘導持久緩解，具有臨床獲益，有望滿足中國此類患者人群的醫療需求。
專家點評
AML是成人白血病中最常見的類型，疾病進展迅速4。大部分患者在緩解後仍會複發，容易發展為複發/難治性AML，且R/R AML患者的預後較差5。多項研究表明AML患者存在IDH1突變，且與不良預後相關6。IDH1突變參與AML的發生發展，不僅對AML有預後提示作用，也可作為AML的治療靶點。IDH1抑制劑在IDH1突變R/R AML患者中擁有廣闊的應用前景。
艾伏尼布是首款靶向IDH1突變的小分子抑制劑，其對IDH1突變R/R AML患者的療效和安全性在多中心、單臂、開放标簽的I期臨床試驗（AG120-C-001）中得到證明。AG120-C-001研究顯示，IDH1抑制劑艾伏尼布治療IDH1突變R/R AML，ORR為41.9%，CR+CRh率為31.8%，CR率為24%，總體中位OS為8.8個月，達到CR/CRh患者的中位OS為18.8個月，同時，艾伏尼布在治療過程中安全性良好1。是以，2018年7月，美國食品藥品監督管理局（FDA）準許艾伏尼布用于治療IDH1突變R/R AML成人患者。而基于此突破性研究成果，從2018年V2版到2021年V3版NCCN AML診療指南均推薦艾伏尼布治療IDH1突變R/R AML患者，且至今艾伏尼布都是IDH1突變R/R AML患者唯一推薦的治療方案7,8。
CS3010-101研究作為全球關鍵性研究AG120-C-001的中國橋接注冊試驗，也顯示了艾伏尼布治療中國IDH1突變R/R AML患者的優異療效和良好安全性。在30例可評估患者中，主要療效終點CR+CRh率為36.7%（11/30，11例患者均達到了CR），總體中位OS為9.1個月，達到CR/CRh患者的中位OS尚未達到，并且安全性良好，未發現非預期的不良事件，特别關注的不良事件發生比例未見高于AG120-C-001研究。艾伏尼布憑借其在中國患者中的優異表現，入選了2020版《中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）惡性血液病診療指南》9。2021年CSCO惡性血液病診療指南也推薦艾伏尼布用于治療IDH1突變R/R AML患者10。另外，2021年釋出的中國複發難治性急性髓系白血病診療指南（2021年版）同樣建議艾伏尼布用于R/R AML治療11。
日前，基于中國橋接研究CS3010-101中的優異臨床療效和良好安全性，艾伏尼布獲得NMPA準許用于治療IDH1突變R/R AML患者，成為國内唯一一款獲得NMPA準許的靶向治療IDH1突變R/R AML的藥物。期待其在中國IDH1突變R/R AML患者中的廣泛應用，開辟中國IDH1突變R/R AML治療新格局。
參考文獻：
1. Dinardo CD, et al. New England Journal of Medicine 2018;378(25):2386-2398.
2. Pollyea DA, et al. Abstract #7000. Presented at the 2018 ASCO Annual Meeting, June 2, 2018; Chicago, IL.
3. M. Sun, et al. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S773-S785.
4. Beyar-Katz O, Gill S. Clin Cancer Res. 2018 Nov 15;24(22):5502-5515.
5. Montesinos P, et al. Ann Hematol. 2019 Nov;98(11):2467-2483.
6. Pirozzi CJ, Yan H. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Oct;18(10):645-661.
7. NCCN Clinical practice guidelines in oncology: Acute Myeloid Leukemia（2018.V2）.
8. NCCN Clinical practice guidelines in oncology: Acute Myeloid Leukemia（2021.V3）
9. 中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）惡性血液病診療指南2020.
10. 中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）惡性血液病診療指南2021.
11. 中國複發難治性急性髓系白血病診療指南（2021年版）.
審批編号:NPM-CN-HEMA-028-20230209