3月26日，複旦大學附屬婦産科醫院黃浦院區傳來好消息，國際首例性腺基因嵌合行PGT助孕嬰兒在此誕生！新生兒為同卵雙胎，哥哥2900g，弟弟2720g，新生兒評分均為9分（正常）。這同樣也是全世界首例因男性性腺基因鑲嵌行PGT助孕得到健康子代的案例。
四次不良妊娠史，多年艱難求子路
在這次成功前，小珈有過四次不堪回首的記憶：2次胎停，1次孕7月查出寶寶多發畸形引産，而第四次，年滿38歲的小珈轉向了輔助生殖，希望能通過三代試管技術“定制”一名健康的寶寶，但這次同樣以失敗而告終：由于前一個引産寶寶沒有做徹底的基因檢查，僅針對高齡指證進行胚胎染色體篩選後移植，盡管之後胎兒羊水檢查提示核型正常，但産檢大排畸檢查卻發現胎兒為多發性骨骼發育異常。所幸的是，這次醫生對小珈的胎兒做了基因檢測，檢測顯示胎兒身上帶了位于1号染色體上的一個雜合的SF3B4:c.29delA（p.Asn10Ilefs*30）緻病性突變。
SF3B4 緻病性變異可導緻Nager 綜合征，表現為肢端骨發育不全，以顱面、嚴重的小颌畸形和顴骨發育不全和四肢畸形為特征。
▲Nager綜合征所緻多發骨發育異常 來源：采訪對象供圖（下同）
經過一年多的療傷，小珈夫婦再次踏上了求子之路。醫生看了基因檢測報告後告訴夫妻，胎兒這個突變是新發突變，再次生育像這個胎兒一樣的嬰兒可能性很小，可以考慮自然懷孕，因為夫妻雙方的血樣中都沒有檢測到那個緻病性變異。但經曆了四次沉重打擊的小珈還是擔心萬分，多方打聽之下，來到了複旦大學附屬婦産科醫院黃院士和徐晨明主任的生殖遺傳聯合門診咨詢。
突破傳統 在“對”的細胞中找到元兇
仔細檢視了小珈的病史後，黃院士對自然懷孕的預後提出了質疑。雖然傳統觀點認為生育新發突變受累患兒的夫妻再次妊娠的複發風險較低，僅1-2%，但小珈已經有2次表型類同的畸形患兒生育史，不能僅靠傳統觀點進行判斷，需要對夫妻的生殖腺嵌合現象進一步探明，才能決定小珈的生殖政策。
嵌合現象是指從單一受精卵發育而成的同一個體細胞有不同的遺傳組成的現象，嵌合現象既可發生在染色體層面，也可發生在基因水準，而且其分布有多種模式，包括全身分布，局限在某個組織的分布，假如嵌合發生于性腺（圖3B、圖4），盡管在父母的血樣當中沒有發生基因突變，也可生育第二個患兒，如果生殖腺是完全型嵌合狀态，其生育的風險可以高達50%。也就是說，如果變異存在于父親的精子或母親的卵子中，經過血液檢測根本無法發現，隻有在生殖細胞中才能尋到“真兇”。
▲鑲嵌現象
▲男性生殖腺鑲嵌與子代“新發”突變 患兒出生
但“追兇”過程并不容易，需要實驗室建立能捕捉到極低比例嵌合的高靈敏基因檢測技術。為了破解這個難題，黃荷鳳院士團隊為之研發了靶序列捕獲超高深度測序技術體系，可将檢測靈敏度較正常一代測序技術放大至少1000倍，不放過基因異常的蛛絲馬迹。經過嚴格的技術測試，團隊對夫妻雙方的外周血、口腔粘膜細胞及男方的精子進行了突變檢測。果不其然，研究團隊在男方精子中發現了與先證者一緻的緻病性變異，比例大約2.6%。
到檢測報告後，黃院士給了夫妻兩個詳細的遺傳咨詢，告知嵌合的精準比例及可能帶來的風險，可以考慮自然懷孕+産前診斷保駕護航，也可以考慮三代試管技術主動剔除基因異常胚胎助孕。經受了四次不良孕産史的夫婦這次強烈要求針對這個基因進行三代試管技術助孕。
“哥倆好” 達成多年夙願
找到了原因的夫妻在又一次的三代試管嬰兒技術助孕中得到了命運的眷顧，治療過程一帆風順，黃院士團隊給夫妻制定了詳細的治療方案和胚胎檢測政策，小珈夫婦成功得到3枚整倍體囊胚。經過遺傳學檢測，有2枚不攜帶該雜合突變，生殖科金麗主任醫師選擇其中一枚囊胚移植、一次成功！喜上加喜的是，超聲發現居然是雙胎，确認由一枚囊胚卵裂為同卵雙胎。
在複旦大學附屬婦産科醫院産科沈婕團隊的保駕護航下，小珈的孕期檢查和産前診斷也非常順利。今天，在複旦大學附屬婦産科醫院多學科團隊（生殖、遺傳、産前診斷、産科）的協作下，産科張莺副主任醫師為足月了的小珈順利進行了剖宮産分娩，兩名同卵的健康男寶次第降生。
黃院士指出，生育過新發突變患兒的夫妻，在再生育之前有必要行遺傳學咨詢，以避免或者減少複發風險。尤其是對于再次發生的“新發”突變出生缺陷，需要考慮生殖腺鑲嵌可能。
來源：新民晚報