免疫系統随着年齡的增長而退化，使老年人感染新冠後往往病情更嚴重，死亡率也更高。但迄今為止，沒有任何臨床可用的藥物能解決這一關鍵風險因素。
近日，在一項新的研究中，來自美國愛荷華大學等研究機構的研究人員發現一種能逆轉免疫衰老（immune aging）的多個方面的口服藥物--BGE-175（asapiprant）--能有效防止COVID-19小鼠模型的死亡，這表明該藥物有可能用于保護在COVID-19大流行病中風險最大的老年患者。相關研究結果于2022年3月21日線上發表在Nature期刊上，标題為“Eicosanoid signaling blockade protects middle-aged mice from severe COVID-19”。
在這項新的研究中，90%接受BGE-175（asapiprant）治療的小鼠存活下來，而所有未接受治療的對照組小鼠死亡。BGE-175治療在感染兩天後開始，這些小鼠已經出現症狀。
這項研究中使用的小鼠模型密切反映了人類COVID-19的病理進展情況。這些作者建構出的SARS-CoV-2小鼠适應毒株引起的疾病具有人類COVID-19的許多特征：肺部氣囊積液，免疫細胞廣泛浸潤肺部組織，以及高水準的促炎性細胞因子。
BGE-175目前正處于2期臨床試驗中，以測試它是否能預防因COVID-19住院的老年患者的疾病進展和死亡。BGE-175由BioAge實驗室進行臨床開發。
論文共同作者、BioAge實驗室首席執行官Kristen Fortney博士說，“COVID-19大流行病已經摧毀了世界各地的老年人口。這篇論文中有希望的臨床前資料顯示，在一種令人信服的人類COVID-19模型中，BGE-175幾乎完全保護老年小鼠免于死亡。通過逆轉與年齡相關的關鍵免疫機制的衰退，BGE-175可能使老年患者更有效地抵抗這種疾病。”
通過雙重機制逆轉免疫衰老
随着我們的年齡增長，涉及信号分子PGD2的生化途徑變得更加活躍，在兩個主要方面損害了免疫力。首先，樹突細胞的抗原呈遞細胞遷移的效率降低，減緩了适應性T細胞反應和抗體反應。其次，白細胞更積極地滲入受感染的組織，導緻破壞性的發炎。是以，老年免疫系統對新的感染反應較慢，而且一旦作出反應，更有可能出現過度反應。
BGE-175通過阻斷PGD2與其受體（一種稱為DP1的蛋白）之間的互相作用來抑制這一途徑。BioAge實驗室基于人工智能的藥物發現平台将PGD2-DP1途徑确定為免疫衰老的關鍵靶标。在這項新的研究中，BGE-175增加了樹突細胞從肺部向淋巴結的遷移，降低了肺部組織中的中性粒細胞水準，并極大地改善了總體生存率。從PGD2途徑活性的角度來看，這種藥物使免疫系統恢複到更年輕的狀态。
與這些接受這種藥物治療的小鼠一樣，經過基因改造後無法合成PGD2或缺乏DP1的小鼠的病毒載量較低，表現出較少的發炎群組織損傷，并且不容易因病毒感染而死亡，這就證明了BGE-175通過PGD2途徑發揮作用。
論文共同通訊作者、愛荷華大學微生物學與免疫學教授Stanley Perlman博士說，“我們的研究結果清楚地表明，BGE-175的治療靶标在使衰老的肺部環境有利于最佳免疫功能方面起着關鍵作用，進而對抗免疫衰老。這種藥物在小鼠模型身上的保護作用支援了BGE-175校正與年齡有關的免疫力下降的觀點，為在因COVID-19住院的老年患者身上進行測試提供了強有力的理由。”
在人類COVID-19及其他疾病中的臨床應用
2021年3月啟動的一項2期臨床試驗正在測試BGE-175是否能預防COVID-19住院的老年患者的呼吸衰竭和死亡。由于一些COVID-19病例與不受控制的發炎有關，而發炎會增加疾病的嚴重性和發病率，該臨床試驗還将測量BGE-175對發炎标志物水準的影響，以深入了解BGE-175恢複免疫系統正常調節的能力。
針對COVID-19的抗病毒藥物，以及疫苗産生的抗體，都與特定的病毒蛋白結合以發揮其作用，是以，如果SARS-CoV-2病毒繼續變異，它們可能會失去療效，正如已經觀察到的高傳染性的Omicron變體。
由于BGE-175靶向宿主的免疫系統，而不是入侵的SARS-CoV-2，是以它有可能對能夠抵抗抗病毒藥物或逃避疫苗免疫的新病毒株保持療效。同樣，由于這種藥物的作用機制不是針對COVID-19的，它可能幫助老年患者抵禦其他病毒。與此相一緻的是，在這項新的研究中，BGE-175防止了冠狀病毒SARS-CoV的緻死性，這種冠狀病毒與SARS-CoV-2一樣，也會在老年動物身上引起更嚴重的疾病。
巴克老齡化研究所總裁兼首席執行官Eric Verdin博士（未參與這項新的研究）說，“正常運作的免疫系統是我們對任何病毒的第一道防線，我們知道與年齡相關的免疫異常使老年人的死亡和COVID-19的并發症的風險大大增加。靶向年齡相關途徑的新療法，特别是那些涉及免疫的途徑，将為減少COVID-19以及其他過度傷害老年人的感染造成的死亡和殘疾負擔提供重要工具。”
在這項2期臨床試驗取得積極結果之前，BioAge實驗室打算為BGE-175尋求廣泛的臨床應用，包括流感和病毒性肺炎等疾病。
