來源：小桔燈網
作者：動力彩虹
近日，來自世界各地的一衆大咖在Nature Medicine雜志上發表了一篇題為“The uncertain science of preimplantation and prenatal genetic testing”的評論文章。評論中指出鑒定胚胎和早孕中染色體異常的測試經常被用于做出重要決定，包括終止妊娠，但許多測試依賴于過時的科學。迫切需要對這些基因檢測進行監管，以確定透明度和有效性。此評論文章短小精幹，字字珠玑，對非整倍體植入前遺傳學檢測（PGT-A）基本保持着一種批判的态度。
植入前遺傳學檢測
細胞遺傳學的臨床應用通過産前診斷進入生殖醫學實踐，目的是檢測懷孕期間的基因異常。20世紀90年代，細胞遺傳學檢測擴充到體外受精（IVF）期間的胚胎，最初用于單基因疾病（植入前遺傳學診斷，PGD），随後不久用于染色體異常（植入前遺傳學篩查，PGS），目前稱為非整倍體植入前遺傳學檢測（PGT-A）。PGT-A是一種極具争議的程式，在美國，目前大約有一半的體外受精周期提供PGT-A。
體外受精非整倍體（PGT-A）植入前基因檢測示意圖 圖檔來源：Nature Medicine
遺傳可塑性
自從體外受精技術引入以來，各種研究對細胞和亞細胞動力學的空間和時間方面提供了更高的分辨率，進而揭示了胚胎生物學以前未知的方面。與正常的二倍體有絲分裂細胞不同，受精的人類卵子被認為依賴于父系遺傳的中心體，通過協調的有絲分裂和胞質分裂來指導第一個細胞周期。然而，有絲分裂紡錘體的共聚焦顯微鏡清楚地顯示，8細胞期緊實之前的初始和後續細胞周期并非如此。中心體複制錯誤通常會導緻三聚紡錘體和異常染色體分布相關的分裂期停滞。
目前的共識是，在胞質分裂與有絲分裂染色體分離的同步過程中，初始細胞周期極易出錯，進而有助于顯著的可塑性。與癌細胞一樣，早期人類胚胎缺乏在有絲分裂期間協調染色體分離（有絲分裂）和胞質分裂的分子機制。是以，卵裂階段的人類胚胎是自然的非整倍體鑲嵌體，具有消除胚胎譜系内異常細胞的機制。胚胎外細胞譜系對非整倍體細胞更具耐受性，并注定在胎盤中獲得和維持高突變和非整倍體負荷。這可能通過保護胎兒不受非整倍體影響，同時通過在滋養層細胞中的非整倍體增強着床，進而為胎兒帶來潛在的生存優勢。
細胞譜系的重要性
胚胎和妊娠的染色體檢測依賴于兩個不再成立的假設：第一，正常人普遍是整倍體，因為其他任何東西都會自動訓示疾病；第二，一個小的DNA樣本可以代表完整的有機體。從着床前胚胎、早期妊娠甚至成熟人類中提取的染色體分析樣本不一定反映完整的生物體，因為人類來自截然不同的胚胎和胚胎外細胞譜系，分别産生胎兒和胎盤。
在PGS/PGT-A期間從滋養外胚層、絨毛膜絨毛取樣（CVS）期間從胎盤或在流産時從滋養層擷取的活檢将僅反映非自我校正的胚外細胞譜系，而非胚胎。在小鼠和人類中，隻有胚胎譜系可以自我糾正。胎兒（而不是胎盤）可以從PGT-A下遊自我糾正，而胎盤則充滿非整倍體和突變。
兩個譜系的甲基化模式也不同，胎盤和癌組織一樣，表現出明顯的低甲基化。是以，滋養外胚層的活組織檢查永遠不能完全代表胚胎細胞譜系或妊娠結局。胎盤中的甲基化模式與惡性組織的甲基化模式相似，但與其他非惡性人體器官的甲基化模式不同，這支援了長期以來的假設，即早期人類胚胎與惡性惡性良性腫瘤之間存在共同特性。染色體不穩定性導緻非整倍體是胚胎着床和惡性良性腫瘤侵襲性的特征。是以，PGT-A檢測到的胚胎中的非整倍體可能是植入潛力增強的一個名額，這一理論得到了帶有一些非整倍體DNA的胚胎移植後高活産率的支援。
胚胎非整倍體曾經被廣泛認為起源于減數分裂并且存在于每一個細胞。是以，小型滋養外胚層活檢（TEB）可以反映完整的胚胎。此外，囊胚期的嵌合體被認為是罕見的，在2-13%之間。然而，單細胞研究表明，超過80%的胚胎存在非整倍體，其中大約三分之二是有絲分裂起源的。是以，在單個TEB中檢測非整倍體并不一定能确定完整的胚胎，而且通常無法是以進行診斷。
使用無細胞胎兒DNA的診斷測試，如IVF中的非侵入性（ni）PGT-A和妊娠早期的母血測試，問題更大，因為譜系來源始終未知，導緻假陽性風險增加。由于胚胎譜系内的自我校正和DNA數量的增加，在妊娠晚期進行的檢測将更加準确。來自胚胎外細胞系的無關非整倍體也可能進入産科液體活檢，産生假陽性結果。
流産原因
非整倍體被錯誤地認為是導緻大多數流産的原因，而非整倍體最多隻導緻一半。由于關聯并不總是意味着因果關系，是以檢測到的每一個非整倍體也不能自動對流産負責。大多數非整倍體胚胎要麼不植入，要麼導緻早期流産。一些三體和性染色體異常可以存活到分娩，但為什麼一些存活而另一些死亡尚不清楚。母體免疫系統過度活躍，通常涉及自身免疫發炎，是導緻流産的第二常見原因，可能通過未知機制增加妊娠的非整倍體風險。非整倍體在足月前也可以鑲嵌，隻有一定比例的細胞表現出異常核型，并且這一比例在不同器官之間有所不同。例如，在特納綜合征中，卵巢中的鑲嵌現象可能比血液中更明顯。
非科學假設和指南
由于所有這些原因，PGS和PGT-A診斷建立在生物學上不正确的假設和2016年未經驗證的指南之上。這些指導方針至今仍有影響力，沒有對方法進行描述，沒有同行評審，沒有作者身份證明，也沒有任何參考文獻。該指南将整倍體和非整倍體的二進制診斷改為正常、鑲嵌和非整倍體。指南中的鑲嵌定義是“僅在一個~5細胞滋養外胚層活檢中存在多個細胞譜系”。
這一定義不同于鑲嵌的标準生物學定義，鑲嵌是“在單個個體或組織中出現兩個或多個具有不同遺傳或染色體組成的細胞系”。用于區分整倍體（<20%）、鑲嵌體（21–80%）和非整倍體（>80%）胚胎的單個活檢組織中非整倍體DNA的百分比是從未驗證過的截止點，美國許多實驗室現在利用不同的百分比。
最近，基于培養基中胚胎的無細胞DNA必須反映胚胎倍性的假設，将第四種版本的PGT-A，即所謂的niPGT-A（或PGS 4.0）引入臨床實踐。niPGT-A被描述為在診斷上不如目前使用的PGT-A，但一些體外受精中心已經開始商業化提供niPGT-A。在澳洲，niPGT-A已成為集體訴訟的主體，患者聲稱正常胚胎被誤診為異常并被處理，進而剝奪了他們懷孕的機會。
驗證和有效性
關于廢棄哪些胚胎或終止哪些妊娠的決定應該有強有力的證據支援。必須盡量減少對具有良好妊娠潛力的正常胚胎的廢棄，以及不必要的終止妊娠。不幸的是，假陽性結果仍在繼續，導緻大量胚胎被不必要地處理和不必要的終止妊娠。
所有診斷測試在使用前都應經過驗證，然而自20世紀90年代以來，PGT-A一直在四個連續版本中使用，沒有進行此類驗證。此外，最近的一項大型臨床試驗發現，接受PGT-A診斷的女性與正常IVF治療的女性之間的活産率沒有差異。
除了無效外，PGS/PGT-A現在也被發現對一些患者造成傷害。盡管每天都有大量具有巨大懷孕潛力的胚胎被處理掉，但許多女性也被錯誤地告知，她們的自體卵子不再能夠支援懷孕，進而過早地将她們推向第三方卵子捐獻，剝奪了她們的基因生育能力。
由于這些危害，生殖醫學中的染色體檢測要求專業協會或授權監管政府機構進行特殊的倫理考慮和更密切的監管指導。
新的測試帶來了更多的問題
盡管PGS/PGT-A存在明顯的缺陷，但對胚胎的檢測正在擴大而不是縮小。這包括非侵入性胚胎檢測，不僅包括染色體檢測（niPGT-A），還可能包括非侵入性蛋白質組學和代謝組學。出于類似的原因，這些檢測也可能不準确，導緻大量假陽性，如果胚胎在下遊自我糾正，在囊胚階段進行檢測幾乎沒有意義。
另一種新的診斷方法是通過多基因風險評分選擇胚胎，這也引起了一些關注。多基因風險評分被推廣為允許對未來健康和其他結果進行個體化預測，這些預測來自全基因組關聯研究。美國和海外的幾家公司已經向公衆提供了基于多基因風險評分的胚胎檢測。
盡管多基因風險評分越來越有效，但它們仍然具有很強的實驗性。它們潛在的臨床應用主要是用于識别有可能患上常見晚發性疾病的成年患者，而很少有研究将其用于檢測人類胚胎。生殖醫學多基因風險評分已在未經事先驗證的情況下向公衆提供，也未對其潛在的社會後果進行充分讨論，因為這些評分不僅具有檢測疾病的潛力，而且在理論上也可能使父母有可能賦予子女特殊的身體或認知技能。這種幹預可能會導緻意外的不良後果；例如，教育程度的高多基因風險分數也會增加雙相情感障礙的風險。歐洲人類遺傳學學會（European Society for Human Genetics）反對在體外受精（IVF）過程中使用多基因風險評分進行胚胎選擇，稱其為“不道德、未經證明的做法”。
嚴格管理
生殖醫學中的基因檢測應該以嚴格的科學為基礎，對療效透明，并受到适當的監管。首先，胚胎的基因檢測必須考慮到在植入前和圍植入期階段對人類早期發育的新見解，這已被人類遺傳學界廣泛認可。其次，胚胎基因檢測的提供者必須在産品的可靠性方面更加透明和準确。第三，胚胎的遺傳試驗應該最好是由專業協會監督，但如果這是不可能的，可由州和/或聯邦政府機構，如美國食品和藥物管理局（FDA）。FDA目前沒有監督這些他們認為是為IVF或懷孕早期“内部開發的測試”。這些步驟将確定生殖醫學中的染色體檢測發揮其改善生殖成功的潛力。
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